硬膜外相關產時發熱對產婦炎癥應激反應、母嬰結局的影響*

王琳，聞明，張云，李晶晶，張青青，何睿

（蕪湖市第一人民醫院1.產科，2. 麻醉科，安徽蕪湖 241000）

分娩疼痛可引起機體應激反應，過度的應激反應會增加體力消耗、損傷組織正常結構、影響子宮收縮，甚至增加產婦心腦血管疾病及胎兒宮內窘迫的風險[1-2]。椎管內硬膜外鎮痛因具有安全性高、鎮痛效果好等優勢而廣泛用于分娩鎮痛中，但會誘發硬膜外相關發熱等并發癥[3]。相關數據顯示，硬膜外相關產時發熱率為9.8%～26%，具體機制尚未完全闡明[4]。國內外研究證實，產時發熱不僅會改變臨床管理方式，增加產婦抗生素暴露，且一定程度上降低自然分娩率，延長住院時間[5-6]。但關于產時發熱是否會增加圍產期母嬰并發癥尚存在一定爭議。本研究回顧性分析150 例椎管內硬膜外分娩鎮痛產婦的臨床資料，分析硬膜外相關產時發熱對產婦炎性應激反應、母嬰結局的影響，為臨床處理產時發熱提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021年4月—2022年3月于蕪湖市第一人民醫院產科接受椎管內硬膜外分娩鎮痛的150 例產婦臨床資料。按鎮痛后是否發熱分為對照組和發熱組，分別有120 例和30 例。產時發熱定義為鎮痛后產婦腋下體溫＞37.5℃。產婦年齡22～35 歲，平均（26.13±3.12）歲；孕周38～40 周，平均（39.12±0.45）周；孕次1～5 次，平均（3.15±1.12）次；產次1～4 次，平均（2.29±0.62）次。納入標準：①單胎頭位；②足月；③胎兒體重≥2 500 g；④具備陰道試產條件；⑤無硬膜外麻醉禁忌證及相關藥物過敏；⑥分娩前1 周未接受抗生素治療；⑦臨床資料完整。排除標準：①瘢痕子宮；②有剖宮產手術指征；③既往有嚴重腰背痛史；④伴有妊娠期糖尿病、高血壓等嚴重并發癥；⑤急產；⑥鎮痛前已明確感染；⑦胎膜早破；⑧鎮痛前已發熱或絨毛膜羊膜炎。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

產婦均接受接受椎管內硬膜外分娩鎮痛：開放靜脈通路，常規監測生命體征，選擇L2、L3或L3、L4間隙進行硬膜外穿刺，確定穿刺成功后留置硬膜外導管。推注試驗1%利多卡因劑量3 mL ，產婦平躺5 min 后連接自控鎮痛泵，配方：舒芬太尼0.5 μg/mL + 0.075%羅哌卡因和舒芬太尼0.5 μg/mL+0.15%羅哌卡因，首次劑量、自控劑量，鎖定時間設置為20 min。宮口開全后將鎮痛泵夾閉。

1.3 觀察指標

1.3.1 發熱情況記錄發熱組發熱時間、體溫。

1.3.2 分娩鎮痛期間宮縮情況記錄產婦宮口開2 cm（鎮痛前）、宮口開至4 cm、宮口開全時的宮縮間隔時間、宮縮持續時間。

1.3.3 血清炎癥因子、應激反應指標水平采集產婦宮口開2 cm 時、宮口開全時6 mL 靜脈血，其中3 mL 無抗凝劑，3 mL 使用EDTA 抗凝管，白細胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）、IL-6 及皮質醇（Cortisol, Cor）使用無抗凝劑血清，超敏C 反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）、血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ）和去甲腎上腺素（Norepinephrine, NE）使用EDTA 抗凝血漿，2 500 r/min 離心5 min，離心半徑為6 cm，取上清液。通過酶聯免疫吸附試驗（試劑盒購自蘇州工業園區為真生物醫藥科技有限公司）與全自動酶標分析儀（680型，美國Bio Rad 公司）測定IL-1β、IL-6 水平，免疫比濁法（試劑盒購自上海榕柏生物技術有限公司）測定hs-CRP 水平，放射免疫法（試劑盒購自上海鈺博生物科技有限公司）測定AngⅡ、Cor、NE 水平。

1.3.4 母嬰結局統計兩組產婦抗生素使用情況、胎兒宮內窘迫、分娩方式及新生兒敗血癥、高膽紅素血癥、肌張力異常、發熱及窒息等發生情況，Apgar 分值0～10 分，評分＜7 分為新生兒窒息。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 23.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組產婦一般資料、鎮痛前體溫、鎮痛時間比較

兩組產婦年齡、孕周、BMI、孕次、產次、鎮痛前體溫、鎮痛時間比較，經t檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組產婦一般資料、鎮痛前體溫、鎮痛時間比較 （±s）

表1 兩組產婦一般資料、鎮痛前體溫、鎮痛時間比較 （±s）

組別對照組發熱組t 值P 值n 120 30年齡/歲26.89±3.35 25.76±2.02 1.766 0.079孕周39.12±1.02 38.86±0.98 1.258 0.210 BMI/（kg/m2）27.06±2.34 26.98±2.28 0.168 0.867孕次3.21±1.15 3.09±1.08 0.517 0.606產次2.46±0.72 2.21±0.63 1.741 0.084鎮痛前體溫/℃36.42±0.32 36.39±0.45 0.421 0.674鎮痛時間/h 5.03±1.35 4.96±1.27 0.257 0.798

2.2 兩組產婦分娩鎮痛期間宮縮間隔時間、宮縮持續時間比較

兩組產婦宮口開2 cm 時的宮縮間隔時間、宮縮持續時間比較，經t檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組產婦宮口開至4 cm、宮口開全時的宮縮間隔時間、宮縮持續時間比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），發熱組長于對照組。見表2。

表2 兩組產婦分娩鎮痛期間宮縮間隔時間、宮縮持續時間比較 （±s）

表2 兩組產婦分娩鎮痛期間宮縮間隔時間、宮縮持續時間比較 （±s）

組別n 宮口開2 cm宮縮間隔時間/min 3.12±0.59 3.01±0.63 0.901 0.369宮縮持續時間/s 20.41±2.68 21.19±2.79 1.414 0.159宮口開至4 cm宮縮間隔時間/min 3.21±0.75 3.98±0.67 5.496 0.000宮縮持續時間/s 16.15±3.02 18.03±2.96 3.062 0.002對照組發熱組t 值P 值120 30宮口開全宮縮間隔時間/min 3.39±1.04 3.98±0.96 2.820 0.005宮縮持續時間/s 16.13±2.95 18.13±3.48 3.201 0.002

2.3 兩組產婦分娩鎮痛前后炎癥因子水平比較

兩組產婦宮口開2 cm 時的血清IL-1β、IL-6、hs-CRP 水平比較，經t檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組產婦宮口開全時的血清IL-1β、IL-6、hs-CRP 水平比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），發熱組高于對照組。見表3。

表3 兩組產婦分娩鎮痛前后炎癥因子水平比較 （±s）

表3 兩組產婦分娩鎮痛前后炎癥因子水平比較 （±s）

組別n 宮口開2 cm 宮口開全IL-6/（pg/mL）51.65±6.85 50.98±5.77 0.493 0.623對照組發熱組t 值P 值120 30 IL-1β/（pg/mL）110.56±15.37 109.76±16.58 0.251 0.802 hs-CRP/（mg/mL）7.15±1.32 6.97±1.06 0.693 0.489 IL-1β/（pg/mL）124.15±10.89 169.86±14.57 19.135 0.000 IL-6/（pg/mL）60.74±8.96 75.37±10.28 7.762 0.000 hs-CRP/（mg/mL）11.45±3.34 17.82±3.84 9.062 0.000

2.4 兩組分娩鎮痛前后應激反應水平比較

兩組產婦宮口開2 cm 時的血清Cor、AngⅡ、NE 水平比較，經t檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組產婦宮口開全時的血清Cor、AngⅡ、NE 水平比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），發熱組高于對照組。見表4。

表4 兩組產婦分娩鎮痛前后應激反應水平比較 （±s）

表4 兩組產婦分娩鎮痛前后應激反應水平比較 （±s）

組別n 宮口開2 cm 宮口開全AngⅡ/（ng/L）142.63±17.55 140.96±18.42 0.462 0.645對照組發熱組t 值P 值120 30 Cor/（nmoL/L）613.63±60.74 616.07±59.82 0.197 0.844 NE/（μg/mL）48.63±5.57 47.09±4.68 1.395 0.165 Cor/（nmoL/L）701.57±68.84 842.86±94.72 9.276 0.000 AngⅡ/（ng/L）164.83±24.16 203.79±29.84 7.522 0.000 NE/（μg/mL）59.77±6.69 75.62±9.68 10.533 0.000

2.5 兩組產婦抗生素使用率、胎兒宮內窘迫發生率及分娩方式比較

兩組產婦抗生素使用率、胎兒宮內窘迫發生率、中轉剖宮產率、自然分娩率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），發熱組抗生素使用率、胎兒宮內窘迫發生率、中轉剖宮產率高于對照組，自然分娩率低于對照組。兩組產婦產鉗助產率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組產婦抗生素使用率、胎兒宮內窘迫發生率及分娩方式比較 例（%）

2.6 兩組新生兒并發癥比較

兩組新生兒并發癥總發生率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=4.315，P=0.047），發熱組高于對照組。見表6。

表6 兩組新生兒并發癥比較

3 討論

目前臨床針對硬膜外相關產時發熱的具體病機尚未完全闡明，多認為與無菌性炎癥反應、體溫調節功能失衡、硬膜外鎮痛藥物、硬膜外置管穿刺創傷等因素相關[7-9]。劉葉等[10]研究報道，硬膜外分娩鎮痛期間產時發熱的發生率為34.1%，硬膜外鎮痛給藥方式、分娩鎮痛時間、縮宮素使用率等均為獨立危險因素。WOHLRAB 等[11]研究發現，硬膜外分娩鎮痛期間產時發熱率為21.8%。

無菌性炎癥反應與發生硬膜外相關產時發熱密切相關，硬膜外鎮痛可激活產婦體內高炎癥狀態，破壞內分泌免疫平衡狀態，加重炎癥反應遷延，導致IL-1β、IL-6 等大量內源性發熱介質產生[12-13]。此外，硬膜外腔注入麻醉藥后部分可通過過度氧化應激、電子鏈功能失調等機制損傷線粒體，促進細胞壞死及細胞損傷，損傷細胞可釋放警戒素，而警戒素可刺激免疫細胞產生致熱原（即發熱細胞因子），進而誘發產婦體溫升高或發熱[14]。但國內外關于硬膜外相關產時發熱對產婦炎癥應激的影響報道較少。本研究發現，兩組宮口開全時的炎癥因子及應激反應水平均比宮口開2 cm 時高，可見硬膜外分娩鎮痛可一定程度上引起炎癥應激反應，而發熱組宮口開全時的血清IL-1β、IL-6、hs-CRP、Cor、AngⅡ、NE 水平均比對照組高，故產時發熱可加劇產婦的炎癥應激反應。

產婦發熱后會出現心率增快及耗氧量、心輸出量、基礎代謝率、兒茶酚胺分泌均增加的現象，而體內酸性代謝產物增多易誘發電解質紊亂、機體酸堿失衡。尤其對于合并其他心臟疾病或心功能較差的產婦而言，產時發熱可能引發諸多嚴重不良后果。JANSEN 等[15]研究發現，與未發熱產婦相比，硬膜外相關產時發熱可增加抗生素使用率、器械助產率、剖宮產率。BURGESS 等[16]在一項回顧性隊列研究中報道，產時發熱的持續時間是母嬰不良分娩結局的危險因素，易延長產程及住院時間，剖宮產率提高。黃麗華等[17]報道，硬膜外相關產時發熱會延長產婦產程時間，降低自然分娩率。本研究發現發熱組宮口開至4 cm、宮口開全時的宮縮間隔時間、宮縮持續時間均較對照組長，抗生素使用率、胎兒宮內窘迫發生率、中轉剖宮產率較對照組高，自然分娩率較對照組低，與上述研究結論相似，再次證實硬膜外相關產時發熱對產婦圍產期的不利影響，但未造成產婦宮縮減弱。

ASHWAL 等[18]研究指出，硬膜外分娩鎮痛是新生兒發熱的獨立危險因素[O^R=3.44（95% CI：1.9，6.3），P＜0.05]。另一項研究發現，相比體溫正常產婦，產時發熱＞39℃產婦的新生兒敗血癥風險增加16 倍[19]。但ZHAO 等[20]則提出不一樣的結論，產時發熱可延長產婦第一產程，增加剖宮產率及陰道助產率，但對新生兒并發癥無明顯影響。由此可見，關于硬膜外相關產時發熱對新生兒結局的影響的觀點仍存在一定爭議。本研究發現，發熱組新生兒并發癥總發生率較對照組高，表明硬膜外相關產時發熱會提高新生兒并發癥的發生風險。分析原因可能與以下幾點有關：①胎兒未娩出時主要通過胎盤循環散熱，產時發熱時宮內溫度上升可增加胎兒耗氧量，導致胎兒散熱障礙，誘發胎兒血液循環異常、胎心過快、溫度上升等現象，從而影響新生兒中樞神經系統[21-22]；②酸中毒、缺氧等可能對胎兒肝臟內膽紅素代謝相關酶活性產生影響，進而阻礙膽紅素的排泄、代謝及運輸等功能。此外，酸中毒、缺氧會代償性增加紅細胞數量，改變紅細胞形態，誘發高膽紅素血癥。

綜上所述，硬膜外相關產時發熱未造成產婦宮縮減弱，但會加重產婦炎癥應激反應，降低自然分娩率，抗生素使用量增加，提高新生兒并發癥發生風險。但本研究為回顧性隊列研究，收集資料時可能有一定偏差，且樣本量小、樣本來源單一，故后期需進一步開展多中心、大樣本量的前瞻性研究，且將重點關注連續體溫監測技術、鎮痛對體溫調控閾值的影響等。