ADIPOQ G276T 與中國人群代謝綜合征關系的Meta 分析

劉帥妹，李孟蘭，林 寧，吳玉璘，2*

（1.江蘇省衛生健康發展研究中心中心實驗室；2.國家衛健委計劃生育藥具不良反應監測中心，江蘇 南京 210036）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組以肥胖、高血糖、血脂異常和高血壓等聚集發病、嚴重影響機體健康的復雜代謝紊亂癥候群[1]。MS 的發生和發展受遺傳和環境的雙重影響，且具有遺傳易感性。據報道脂聯素水平的降低會增加MS 的風險[2]，而脂聯素由脂聯素基因（adiponectin，ADIPOQ）編碼，低脂聯素水平受脂聯素基因單核苷酸多態性影響。目前關于ADIPOQ G276T 基因多態性與中國人群代謝綜合征的研究結果存在分歧，本研究采用meta 分析系統評價ADIPOQ G276T 基因多態性與中國人群代謝綜合征的相關性，為臨床提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻納入和排除標準文獻納入：①中國代謝綜合征人群；②ADIPOQ G276T 與代謝綜合征的病例對照研究；③研究ADIPOQ G276T 與代謝綜合征兩者的相關性；④同時提供代謝綜合征與健康對照的基因型頻數；⑤同一作者文獻選擇樣本量較大的研究。文獻排除：①資料提供不全；②Meta 分析、綜述及單純病例研究/報道等文獻等。

1.2 文獻檢索檢索數據庫包括：“PubMed、EMBASE、Web of Science、WanFang、CNKI、CBM 和VIP”等。英文檢索詞：“Adiponectin”or/and“ADIPOQ G276T（rs1501299）”or/and“gene polymorphism”and“metabolic syndrome”；中文檢索詞：“脂聯素基因”“rs1501299 基因多態性”和“代謝綜合征”，2021 年11 月30 日為檢索截止日期。

1.3 文獻篩選由2 名研究者同時且獨立的在上述中英文數據庫中對文獻進行檢索。

1.4 文獻資料提取參考PICOS[Participants（研究對象），Intervention（干預），Control（對照），Outcome（結局），Study design（研究設計）的縮寫]要素事先設計好資料提取表，主要包括：納入文獻的第一作者、基因分型的方法、代謝綜合征組和健康對照的樣本數量、基因型分布情況以及發表時間等內容。對于不同意見，討論或請其他研究者來決定。

1.5 文獻質量評價根據總分在0 ～ 9 分的紐卡斯爾 - 渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表[3]進行質量評價?？偡帧? 分為高質量文獻，經統計顯示本研究納入文獻均為高質量文獻，＜5 分為低質量文獻，本研究未見納入。

1.6 統計學方法采用優勢比（OR）及95%置信區間（95%CI）為效應統計量。本研究分別計算五種模型合并效應量：隱性比較模型TT vs.（GG+GT）、顯性比較模型（GT+TT）vs. GG、等位基因模型T vs. G、雜合比較模型GT vs. GG 和純合比較模型TT vs. GG，來評估中國人群代謝綜合征的發生風險。若I2≥50%表明存在明顯異質性，需要敏感度分析查找具體異質性來源。若刪除其中一篇文獻后，整體I2＜50%，說明該文獻為異質性的來源之一。最后剔除對照組P＜0.05 的研究，觀察剔除后總效應與剔除前總效應之間是否存在差異。利用Stata 軟件行統計分析，當納入研究統計學異質性Ph＜0.05 時，使用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型。本研究納入文獻大于10 篇，可采用Begg 漏斗圖和Egger 線性回歸法檢驗偏倚情況，P＜0.05 提示存在發表偏倚，研究結果受發表偏移的影響的可能性較大，反之認為不存在發表偏移。

2 結果

2.1 文獻篩選結果文獻檢索共發現英文87 篇，中文720 篇，經過剔除不相關文獻后還有英文7 篇，中文73篇，最后通過閱讀題目和文章摘要及剔除重復文獻，最終納入文獻20 篇，含英文4 篇，中文16 篇。病例組共5 705 例，對照組共6 413 例。

2.2 納入文獻基本特征及文獻質量評價結果納入的文獻發表在2004～2021 年?；蚍中偷姆椒ㄓ芯酆厦告準椒磻拗菩詢惹忻搁L度多態性（PCR-RFLP）、TaqMan、連接酶檢測反應技術（PCR-LDR）和聚合酶鏈式反應（PCR）共4 種。納入文獻的基本特征及質量評價得分，見表1。

表1 納入文獻的基本特征與NOS 得分

2.3 Meta 分析結果本研究共納入相關研究20 篇，由于各研究之間存在明顯統計學異質性（Ph＜0.050），故這5種遺傳統計模型均采用隨機效應模型進行分析。最終結果顯示5 種模型總效應顯示ADIPOQ rs1501299 與中國人群代謝綜合征發生風險無相關性。根據不同基因分型方法進行的亞組分析結果也表明此多態性位點與代謝綜合征發生風險無關，見表2。

表2 ADIPOQ G276T 基因多態性與中國人群代謝綜合征的相關性

2.4 異質性分析ADIPOQ rs1501299 與中國人群代謝綜合征相關性的異質性分析中5 種模型總的合并統計量的異質性分別為90.2%、83.9%、80.8%、84.1%和88.2%，可見I2均大于50%，說明存在明顯異質性。通過不同基因分型方法進行異質性的來源分析。在雜合比較模型中通過逐篇刪除納入文獻后異質性并無明顯降低，說明異質性并不來源于某一篇文獻。而在其他各模型中結果亦同雜合比較模型。

2.5 敏感度分析為了檢測每個研究對整體薈萃分析的影響，依次剔除一個研究或偏離哈迪-溫伯格（Hardy-Weinberg，HWE）法則的研究并觀察Ph值和I2值變化的方法進行敏感度分析，來判斷異質性的來源。首先剔除不符合HWE 檢驗的武海亮[9]、黃鳳珍[10]和李奕平[21]等的研究，重新合并計算各模型效應量無明顯改變。

2.6 發表偏移評估ADIPOQ rs1501299 這5 種基因遺傳模型的漏斗圖均基本對稱，說明不存在發表偏倚，詳見表3、圖1。

圖1 ADIPOQ G276T 基因多態性漏斗圖（GT vs. GG）

表3 ADIPOQ G276T 基因多態性位點Egger 檢驗結果

3 討論

研究報道肥胖、睡眠時間、運動不足、吸煙和飲酒等不良生活行為方式[24]以及壓力[25]等因素均是MS 的高危因素，而MS 一定程度上增加患癌癥的風險[26]。事實上，在與MS 相關的生活方式因素中，晝夜節律紊亂越來越常見，它通常會導致腸道菌群結構和功能的改變足以促進MS、炎癥和癌癥發生發展。隨著人們生活方式、出行方式及飲食方式的改變，使得MS 誘因不斷增多，造成代謝綜合征的患病率普遍增加，目前它是世界范圍內非傳染性疾病的最大負擔[26]。據估計，全球MS 患者至少占1/4 全球總人口[27]。近年來，我國MS 也成整體上升趨勢，一項針對我國31 省份的統計發現MS 患病率高達33.9%，顯示MS 已經影響了我國超4 億成年人的身體健康[28]。MS 如果不及時治療，通常會發展成對人類健康有重大危害的更嚴重的疾病，如2 型糖尿病、心血管疾病、腦卒中及非酒精性脂肪肝等。MS 具有較強的遺傳傾向，是遺傳因素和環境因素相互作用且發病機制較為復雜的疾病。ADIPOQ 在脂肪組織中合成，其具有抗細胞凋亡、調節胰島素敏感度和抗炎等特性[29]，而ADIPOQ 基因多態性在MS 的發生發展中扮演重要角色。

本研究共納入ADIPOQ G276T 基因多態性與中國人群代謝綜合征的相關性研究20篇，包括代謝綜合征組5 705例和健康對照組6 413 例。Meta 結果顯示ADIPOQ G276T 基因多態性與中國人群代謝綜合征無相關性，且根據基因分型的方法進行的亞組分析也顯示兩者無相關性。一項2013年GAO 等[30]納入11 篇相關研究包含2 889 病例組和3 304對照組的Meta分析結果顯示ADIPOQ G276T基因多態性與中國人群代謝綜合征存在相關性，共與本研究結果存在分歧，分析原因可能是納入文獻的MS 人群與診斷標準不同，且本研究的納入樣本量相對較大。對于其他關于ADIPOQ多態性位點與中國人群代謝綜合征的研究中發現T45G 會增加罹患MS 的風險[31-32]，而-11377C＞T 多態性位點同本研究的G276T 位點結果一致，均與MS 無相關性[32]。

采用等位基因、純合比較、雜合比較、顯性比較和隱性比較模型這5 種比較模型用于統計分析ADIPOQ G276T基因多態性與中國人群代謝綜合征的關聯性，由于這5 中模型之間存在明顯異質性，故均使用隨機比較模型。對于有明顯異質性的比較模型，通過不同基因分型方法進行亞組分析來探尋異質性的來源。為了檢測每個研究對整體meta分析的影響，依次剔除一個研究或偏離HWE 的研究并觀察Ph值和I2值變化的方法進行敏感度分析。本研究首先剔除不符合HWE 檢驗的武海亮[9]、黃鳳珍[10]和李奕平[21]等的研究，重新合并計算各模型效應量無明顯改變。在雜合比較模型中通過逐篇刪除納入文獻后異質性并無明顯降低，說明異質性并不來源于某一篇文獻。而在其他各模型中結果亦同雜合比較模型。

綜上所述，ADIPOQ G276T 與中國人群代謝綜合征之間無相關性，且各亞組分析中結果亦同。但本研究的局限性為：①樣本量相對小且研究方法又相對多樣，會對各亞組分析存在一定的影響；②未考慮脂聯素水平和影響代謝綜合征的其他相關因素；③未考慮各研究關于代謝綜合征的診斷標準不同，納入年齡段不同的影響；④僅分析了ADIPOQ G276T 與代謝綜合征的關聯，忽略了其他脂聯素位點的多態性及脂聯素不同多態性之間及與環境之間的關系等，結論可能存在偏差。未來需要更大、更專業的設計用于探索兩者的關聯性，為臨床代謝綜合征的診斷提供參考。