308 nm 準分子光聯合小劑量白細胞介素 -2 治療斑禿20 例療效觀察

徐剛林，楊珮珮，柳夢婷

（荊門市第二人民醫院皮膚科，湖北 荊門 448000）

斑禿是一種常見的自身免疫性、炎癥性、非瘢痕性脫發。通常表現為突然發生的局限性斑塊狀脫發，少數患者病情嚴重，脫發可累及整個頭皮，甚至全身的被毛。雖然已經提出了許多斑禿的治療手段，但由于不良反應較多、療效有限及停藥后復發率高等因素限制了使用。本研究采用308 nm 準分子光聯合小劑量白細胞介素 -2（interleukin-2，IL-2）治療斑禿患者，取得了較好療效，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料選取2020 年12 月至2021 年9 月荊門市第二人民醫院皮膚科就診的40 例斑禿患者，按隨機數字表法分成對照組和治療組，各20 例。對照組患者中男6 例，女14 例；平均年齡（35.6±4.78）歲；治療組患者中男8 例，女12 例，平均年齡（34.3±5.61）歲。兩組患者的性別、年齡、斑禿嚴重程度相比差異均統計學意義，具有可比性。納入標準：①患者年齡≥18 歲；②符合斑禿診斷標準[1]并已臨床確診；③脫發面積＜50%，經常規治療無效；④近1 月未系統性或局部使用藥物治療。排除標準：①假性斑禿與瘢痕性脫發；②治療區域有其他皮膚??；③嚴重的心、肺、肝、腎功能障礙患者；④有自身免疫性疾病和其他紫外線可誘發加重的疾病者；⑤有嚴重感染者；⑥有活動性惡性腫瘤或惡性腫瘤史者；⑦艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎和結核病患者；⑧有精神疾病等無法配合完成治療者；⑨對紫外線照射過敏者。本研究經荊門市第二人民醫院醫學倫理委員會審批通過?；颊呒凹覍僦橥獠⒑炇鹬橥鈺?/p>

1.2 方法對照組選用普門308 準分子光治療儀（深圳普門科技有限公司，粵械注準20162260940，型號carnation-58）對斑禿皮損進行照射治療，治療前測定最小紅斑量，根據最小紅斑量確定患者的首次照射劑量，一般首次照射劑量100～200 mJ/cm2，首次照射后根據皮膚是否發生紅斑、水皰或灼痛等不良反應調整下次照射劑量，如紅斑持續時間短于24 h，下一次照射劑量增加25～50 mJ/cm2；如紅斑持續24～48 h 可維持原照射劑量；如紅斑持續時間超過48 h，需將照射劑量降低25～50 mJ/cm2；如照射后皮損部位出現水皰、瘙癢、脫屑等癥狀，需延遲至所有癥狀基本消退后再治療，并將照射劑量降低100 mJ/cm2。同時由4名醫師觀察照射后的反應，至少有2 名觀察員一致決定下一次的治療劑量。治療過程中全程佩戴遮光鏡，每周治療2 次，連續治療12 周。治療組在對照組的基礎上同時使用注射用重組人白細胞介素2（北京雙鷺藥業股份有限公司，國藥準字S19991010，規格：100 萬IU）100 萬IU/次，1 次/2 d，連續使用2 周，休息2 周，進行3 個循環，共12 周。盡管注射劑量較低，但在用藥過程中仍需注意觀察患者有無發熱、寒顫、惡心、嘔吐、低血壓等癥狀，如出現上述癥狀應及時停藥觀察，同時應動態監測腎功能水平。分別在治療4 周、治療12 周觀察頭發生長情況及不良反應，治療12 周復查腎功能，治療后3 個月隨訪（圖1～3）。

圖1 1 例18 歲的男性患者治療前后的頭發生長狀況

圖3 1 例21 歲的女性患者治療前后的頭發生長狀況

1.3 療效判定標準采用國際通用脫發嚴重程度工具（Severity of Alopecia Tool，SALT）評分來評估受試者治療前后的脫發面積[2]。將頭皮分為以下4 個區域：頭頂部占頭皮表面積的40%；頭皮右側占頭皮表面積的18%；頭皮左側占頭皮表面積的18%；頭皮后部占頭皮表面積的24%。上述4 個區域所對應的分數為40 分，18 分，18 分，24 分。再依次對每個區域的脫發情況行進一步評估，確定各個區域的幾何中心，以該中心為中心做水平線和垂直線，這兩條垂直相交線又將該區域劃分出4 個次級區域，依據患者的具體情況進行評分，4 個區域的分數總和即SALT 評分，總分值100 分（圖4）。痊愈：全部有終毛長出，其密度及色澤同正常毛發，拉發試驗（即患者3 天內不洗發，以拇指和示指拉起一束頭發，大約五六十根，輕輕向外拉，計數拔下的毛發數，＞6 根為陽性結果，提示有活動性脫發，反之則為陰性）[1]陰性；顯效：普遍有毳毛長出，頭發再生率≥50%，毛發停止脫落，拉發試驗陰性；好轉：普遍有毳毛長出，頭發再生率＜50%，毛發停止脫落，拉發試驗陰性或者陽性；無效：無或僅有少許毳毛生長。頭發再生率=[（治療前SALT評分- 治療后SALT 評分）/治療前SALT 評分]×100%。將治療12 周作為治療終點，評價兩組達到SALT50 的例數差異是否有統計學意義。

圖4 SALT 評分每個次級區域占比示意圖

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0 統計軟件進行統計學方法，計數資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料以(±s)表示，采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效本研究將治療終點（12 周）時，治療組和對照組各20 例受試者是否達到SALT50 進行分析，結果見圖5、表1，治療組達到SALT50 例數與對照組比較差異有統計學意義（χ2=4.286P＜0.05）。

表1 兩組患者療效比較

圖5 治療組與對照組受試者SALT 改善率與分布情況

2.2 不良反應治療組有1 例出現皮膚紅斑、瘙癢，1 例出現水皰、遺留色沉，經減少照射劑量后均好轉，未影響繼續治療。對照組治療過程中未見明顯不良反應。所有受試者均未出現發熱、寒顫等類感冒樣癥狀，且治療前后腎功能均未見明顯異常。

2.3 隨訪結果治療后3 個月進行隨訪，治療組20 例全部隨訪，復發1 例。對照組失訪1 例，復發3 例。

3 討論

斑禿是一種常見的T 細胞介導的攻擊毛囊并導致脫發的自身免疫性疾病。其病因尚未完全闡明，目前認為是由遺傳因素與環境因素共同作用所致[1]，其中生長期毛囊免疫赦免的丟失被廣泛認為在斑禿的發病中起著關鍵作用。斑禿的組織學特征為毛囊周圍密集的T 淋巴細胞浸潤，主要為CD4+和CD8+T 淋巴細胞，可以攻擊毛囊上皮細胞導致毛囊營養不良和早期過渡到毛囊退化階段。目前斑禿治療方案很多，但還沒有FDA 批準的治療方法，糖皮質激素是最常用的治療方案，但其諸多的不良反應限制了使用，近年來新的治療方案正在積極開發，其中包括各種Janus激酶抑制劑、308 nm 準分子光/激光、IL-2、IL-17 和富血小板血漿等[3]。

308 nm 準分子光是一種純度較高的中波紫外線，具有較強的免疫調節作用。相較于其他光療法，其優勢在于低紫外線劑量暴露、更短的治療時間，最主要的是基于準分子光療法關于靶向照射的概念，選擇性照射受累部位，而對周圍正常皮膚影響不大，因此適合治療局限性皮膚病[4]。Moon 等[5]在使用308 nm 準分子激光治療動物AA 模型后進行組織病理學評估，提示經準分子激光治療后毛囊周圍CD4+和CD8+T 細胞浸潤減少。308 nm 準分子激光可特異度作用于T 淋巴細胞并引發細胞凋亡，導致局部免疫抑制和免疫調節，這在銀屑病、白癜風的治療中已經得到證實[4]。新型非激光308 nm 準分子光，有更寬的照射區域，比準分子激光成本更低，可以選擇性發射高劑量的紫外線照射局部皮膚。目前廣泛認為308 nm 準分子光通過水溶性介質（包括前列腺素E2、組胺順式尿酸、血小板活化因子、IL-4、IL-10 等）誘導T 細胞凋亡并發揮T 細胞介導的自身免疫反應[6]。

1983 年，IL-2 被用來治療黑色素瘤和其他癌癥患者。多項個案研究和開放標簽試驗報道了低劑量IL-2治療丙肝相關性血管炎、移植物抗宿主病、1 型糖尿病、斑禿和系統性紅斑狼瘡的安全性和有效性[7]。T 細胞介導的免疫增強和T 調節（T-regulatory，Treg）細胞缺失導致的免疫耐受破壞可能促進了斑禿的發生[8]。小劑量IL-2 治療自身免疫和炎癥性疾病的概念是受到IL-2 在Treg 細胞發育和功能中發揮關鍵作用的啟發，這對維持免疫耐受至關重要[7]。有研究證實小劑量的IL-2 可通過促進Treg 細胞的招募在重度斑禿的治療中發揮作用[8]。2020 年，HE J 等用小劑量IL-2 治療SLE 發現在12 例伴有脫發的患者中有7 例脫發顯著改善，其作用被認為是基于上調免疫耐受誘導的Treg細胞和下調效應T 細胞（包括輔助性T 細胞17 和濾泡輔助性T 細胞）[7]。一項52 周多中心前瞻性安慰劑對照研究證實小劑量IL-2 治療中重度斑禿臨床改善顯著，同時能提高Treg 細胞和NK 細胞活性[9]。

綜上所述，308 nm 準分子光與小劑量IL-2 均可以通過多種免疫機制內源性抑制斑禿患者過度活躍的免疫反應，鑒于308 nm 準分子光與小劑量IL-2 的不同作用途徑與作用機制，兩者在斑禿的治療中可能存在一定的協同作用，本研究旨在觀察兩者聯合使用治療斑禿的臨床療效與安全性。本研究結果顯示，308 nm 準分子光聯合小劑量IL-2 治療斑禿的頭發再生率明顯優于單獨使用小劑量IL-2（P＜0.05）（見圖2），提示二者具有協同作用，能夠提高治療效果。同時療效分析還需考慮疾病的復發，通過3個月的隨訪發現，治療組的復發率較對照組低，提示聯合308 nm 準分子光治療斑禿可能有助于預防復發。單獨使用低劑量IL-2 治療斑禿，未發現有嚴重的不良反應，提示低劑量IL-2 治療具有較好的安全性。相較于糖皮質激素、免疫抑制劑等傳統藥物，308 nm 和小劑量IL-2 治療無嚴重不良反應，紅斑、水皰、類感冒樣癥狀等不良反應多為一過性，在減少照射劑量或暫停治療后均能改善，暫未發現遠期不良影響。本研究也存在一定的不足，包括治療僅持續了12 周，隨訪時間較短，長期影響尚不清楚，且樣本量較少，尚需要進一步擴大樣本研究以及對308 nm 準分子光與小劑量IL-2 協同機制的深入探索。

圖2 1 例47 歲的男性患者治療前后的頭發生長狀況

綜上所述，308 nm 準分子光聯合低劑量IL-2 治療斑禿具有良好的療效和較高的安全性，為傳統治療方法療效欠佳的斑禿治療提供了新途徑，同時為其他自身免疫性及炎癥性皮膚病的治療提供了新思路。