高PS評(píng)分、EGFR敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者行一線化療后序貫EGFR-TKI治療的效果

唐雙鳳，魏立健

（茂名市人民醫(yī)院1. 腫瘤科2. 綜合科，廣東 茂名 525000）

肺癌是目前發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤。此病患者的預(yù)后很差，其5 年生存率只有16.8%，其中腫瘤TNM 分期為Ⅳ的肺癌患者五年生存率則更低，僅為2% 左右[1-2]。在肺癌患者中，80% 以上的患者均 患 有 非 小 細(xì) 胞 肺 癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。NSCLC 患者的早期癥狀不典型，多數(shù)患者在初診時(shí)腫瘤便已發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。NCCN 肺癌指南提出，對(duì)高一般健康狀態(tài)（PS）評(píng)分的晚期NSCLC 患者行一線化療后使用表皮生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）進(jìn)行治療可能延長(zhǎng)其無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及總生存時(shí)間（OS），對(duì)于低PS 評(píng)分者則推薦行一線EGFRTKI 治療。近年來(lái)多項(xiàng)臨床研究及回顧性分析均指出表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變的NSCLC 患者使用TKI 治療后能延長(zhǎng)其PFS，但其OS 并無(wú)顯著差異，而一線化療失敗者序貫EGFR-TKI 治療的成功率較高，一線EGFR-TKI 治療交替至化療的成功率則明顯偏低。本研究以高PS 評(píng)分、EGFR 敏感突變的晚期NSCLC 患者為研究對(duì)象，探討此類(lèi)患者行一線化療后序貫EGFR-TKI 治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2019 年7 月我院腫瘤科收治的高PS 評(píng)分、EGFR 敏感突變的晚期NSCLC 患者51 例作為研究對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：年齡為18 ～75歲；經(jīng)病理組織學(xué)檢查診斷為NSCLC，并發(fā)生EGFR敏感突變（18/19/21 位點(diǎn)突變）；有可評(píng)估病灶；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）PS 評(píng)分為0 ～1 分（評(píng)分越低表示患者體力狀況越好，故本研究中的“高PS 評(píng)分”定義為0 ～1 分）；腫瘤TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；預(yù)計(jì)的生存期超過(guò)6 個(gè)月；有隨診條；無(wú)嚴(yán)重的心肺內(nèi)科疾病；滿(mǎn)足下列臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：有核細(xì)胞百分比（ANC）≥1.5×109/L，血小板（PLT）計(jì)數(shù)≥70×109/L；肝腎功能各指標(biāo)均處于正常值上限2倍的范圍內(nèi)；其本人或其家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容知情，并簽署了知情同意書(shū)，自愿接受相關(guān)治療。采用隨機(jī)數(shù)表法將納入患者分為對(duì)照組（n=24）和觀察組（n=27）。兩組患者的性別、年齡、吸煙情況、腫瘤TNM 分期、PS 評(píng)分、EGFR 突變及組織學(xué)類(lèi)型相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法

對(duì)觀察組患者進(jìn)行一線化療后序貫EGFR-TKI治療。一線化療方案為T(mén)P 方案（紫杉醇+鉑類(lèi)藥物）、GP 方案（吉西他濱+鉑類(lèi)藥物）、PC 方案（培美曲塞+鉑類(lèi)藥物）。每21 d 為1 個(gè)化療周期，每2 個(gè)周期評(píng)估1 次患者的療效，共進(jìn)行4 個(gè)周期的化療。在此期間若患者出現(xiàn)病情進(jìn)展（PD）或不能耐受化療藥物毒副反應(yīng)的情況，則直接采用EGFR-TKI 進(jìn)行治療。本研究所用的EGFR-TKI 為吉非替尼，其用法是：口服，250mg/ 次，1 次/d。對(duì)照組患者僅行一線EGFR-TKI治療，方法是：口服吉非替尼，250mg/ 次，1 次/d。在此期間若患者病情PD，則對(duì)其進(jìn)行化療。化療方案是：培美曲賽500mg/m2，順鉑75mg/m2，d1，每21 d 為1 個(gè)化療周期[3]。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療后的PFS、OS 及生存率（包括1 年生存率、2 年生存率、3 年生存率）。PFS 為治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展的時(shí)間，OS 為治療開(kāi)始至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率。治療期間每3 個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行1 次影像學(xué)評(píng)估，長(zhǎng)期隨訪期間每年對(duì)其進(jìn)行1 次影像學(xué)評(píng)估。患者病情PD 的評(píng)估依據(jù)是RECIST 標(biāo)準(zhǔn)。觀察本試驗(yàn)及相關(guān)試驗(yàn)中患者行一線化療后序貫EGFR-TKI 治療對(duì)其OS、PFS 的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 22.0 軟件對(duì)本研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，其中計(jì)數(shù)資料用% 表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier 法，用Long-rank 檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組患者OS、FPS 及生存率的比較

治療后兩組患者的中位隨訪月份為24.5 個(gè)月。治療后，觀察組患者的平均FPS 為（18.93±6.06）個(gè)月（95%CI ：18.36 ～19.50），對(duì)照組患者的平均FPS為（19.52±3.34） 個(gè) 月（95%CI ：19.19 ～19.85），組間相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.967）；觀察組患 者 的 平 均OS 為（28.92±7.15） 個(gè) 月（95%CI ：28.25 ～29.59）， 對(duì) 照 組 患 者 的 平 均OS 為（30.93±3.20）個(gè)月（95%CI：30.61 ～31.25），組間相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.533）。治療后，觀察組患者的1 年生存率、2 年生存率、3 年生存率分別為100.00%、55.56%、25.93%，對(duì)照組患者的1 年生存率、2 年生存率、3 年生存率分別為100.00%、100.00%、8.33%。治療后，兩組患者的1 年生存率、2 年生存率、3 年生存率相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。詳見(jiàn)表2、圖1。

表2 治療后兩組患者OS、FPS 及生存率的比較

圖1 治療后兩組患者OS、FPS 的比較

2.2 本試驗(yàn)及相關(guān)試驗(yàn)中患者行一線化療后序貫EGFR-TKI 治療對(duì)其OS、PFS 的影響

本試驗(yàn)及相關(guān)試驗(yàn)中PS 評(píng)分、EGFR 敏感突變的NSCLC 患者行一線化療后序貫EGFR-TKI 治療對(duì)其PFS、OS 的影響見(jiàn)表3。

表3 本試驗(yàn)及相關(guān)試驗(yàn)中患者行一線化療后序貫EGFR-TKI 治療對(duì)其OS、PFS 的影響（月）

2.3 兩組患者治療期間發(fā)生不良反應(yīng)情況的比較

本研究中由于個(gè)體差異，觀察組患者分別選用了TP、GP、PC 化療方案，其對(duì)不同化療方案的耐受情況有所差異。治療期間，觀察組27 例患者中有11例患者出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，其中有2 例患者因不能耐受不良反應(yīng)而提前進(jìn)入吉非替尼組。治療期間，觀察組患者胃腸道反應(yīng)和血小板減低的發(fā)生率分別為14.81%（4/27）和18.52%（5/27），對(duì)照組患者胃腸道反應(yīng)和血小板減低的發(fā)生率均為8.33%（2/24），組間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療期間，觀察組患者中還有1 例患者出現(xiàn)了白細(xì)胞減少，占3.70%（1/27）；有1 例患者出現(xiàn)了顱內(nèi)壓增高，占3.70%（1/27）；對(duì)照組患者在前期采用吉非替尼治療期間有3 例患者出現(xiàn)了皮疹3 例，占12.50%（3/24）。

2.4 觀察組患者對(duì)不同化療方案的耐受情況

觀察組27 例患者分別采用了3 種不同的化療方案，各化療方案均包含9 例患者。在采用GP 化療方案的9 例患者中，第4 化療周期結(jié)束時(shí)只有1 例患者的病情PD，治療期間有4 例患者出現(xiàn)了血小板減少反應(yīng)；在采用PC 化療方案的9 例患者中，有3 例患者的病情PD，其中有2 例患者在第2 化療周期結(jié)束時(shí)病情PD，提前進(jìn)入序貫治療，治療期間只有1 例患者出現(xiàn)了顱內(nèi)壓增高；在采用TP 化療方案的9 例患者中，第4 化療周期結(jié)束時(shí)無(wú)患者的病情PS，但有6 例患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，其中有4 例患者出現(xiàn)了胃腸道反應(yīng)，有1 例患者出現(xiàn)了血小板減少，有1 例患者出現(xiàn)了白細(xì)胞減少，其中有2 例胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重的患者提前進(jìn)入序貫治療。詳見(jiàn)表4。

表4 觀察組患者對(duì)不同化療方案的耐受情況（例）

3 討論

近年來(lái)隨著腫瘤基礎(chǔ)研究的進(jìn)展及對(duì)肺癌分子生物學(xué)分型的不斷探索，NSCLC 的診療已經(jīng)有了顯著改變。一旦確診該病，則必須根據(jù)其組織學(xué)及突變信息進(jìn)行分類(lèi)。對(duì)于Ⅳ期或經(jīng)一線治療失敗的轉(zhuǎn)移性NSCLC，治療的目的是提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存時(shí)間，主要的治療方法是化療和靶向治療。各相關(guān)指南及經(jīng)驗(yàn)均指出，含鉑類(lèi)藥物的二線化療是無(wú)基因突變的進(jìn)展期NSCLC 的一線治療方案，但對(duì)于存在EGFR 突變的一線治療方案仍處于不斷探索中。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于EGFR 突變的患者，吉非替尼較化療更能顯著提高患者的客觀緩解率和無(wú)進(jìn)展生存率[4]。此研究也得到NEI002[5]、WJTOG3405[6]、First Single[7]、OPTIMAL[8]、LUX-Lung[9]等多項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。研究指出，對(duì)于EGFR 突變的患者，EGFR-TKIs在改善其PFS、生活質(zhì)量及耐受性方面都具有顯著的優(yōu)勢(shì)，但在改善其OS 方面并無(wú)差異。ENJ002[5]研究顯示，一線化療失敗者中有94.6% 的患者可接受EGFR-TKI 治療，而行一線EGFR-TKI 治療失敗者中只有67.5% 的患者可交替至化療組。我國(guó)目前最常用的EGFR-TKI 是吉非替尼和厄洛替尼，二者均為阿糖胞苷類(lèi)似物，主要作用于DNA 合成期的腫瘤細(xì)胞，因其具有在細(xì)胞內(nèi)濃度自增強(qiáng)及掩蔽鏈終止的特點(diǎn)，因此抗癌作用非常突出[10]。對(duì)于吉非替尼來(lái)說(shuō)，EGFR 基因突變率是預(yù)測(cè)其療效的重要因素，不同人種對(duì)此藥的反應(yīng)有明顯差異。隨著研究的深入，多數(shù)研究均認(rèn)為EGFR 基因敏感突變尤其與吉非替尼的療效相關(guān)[11]。吉非替尼早在2003 年就已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，并于2004 年入市我國(guó)，于2011 年2 月獲得CFDA 批準(zhǔn)用于一線治療EGFR 突變的晚期NSCLC。在EGFR 突變的晚期NSCLC 患者的治療中，吉非替尼和厄洛替尼有相似的療效和生存獲益，恩羅替尼的不良反應(yīng)可能較為輕微，但吉非替尼的成本- 效益更優(yōu)[12-13]。出于我國(guó)國(guó)情、醫(yī)保政策、患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和OS 出發(fā)，研究吉非替尼在EGFR 敏感突變的晚期NSCLC 患者中的應(yīng)用效果，比較單用一線EGFRTKI 與一線化療后EGFR-TKI 序貫治療之間的療效差異，能為臨床上治療此病提供參考。本研究發(fā)現(xiàn)，不同患者對(duì)化療方案的耐受性有所差異。本研究中使用PC 化療方案的患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)最少，但出現(xiàn)了3 例（占33.33%）病情PD 的患者，而使用TP、GP化療方案患者的主要不良反應(yīng)分別是胃腸道反應(yīng)和血小板減少。由此可見(jiàn)，化療方案的個(gè)體化用藥及相關(guān)不良反應(yīng)需引起臨床重視。本研究的結(jié)果顯示，治療后兩組患者的PFS、OS、1 年生存率、2 年生存率、3年生存率相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。這與相關(guān)文獻(xiàn)[4]的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不相同。究其原因可能是本研究限定患者化療的時(shí)間不超過(guò)4 個(gè)周期，而這與相關(guān)文獻(xiàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)并不一樣。

綜上所述，一線化療后序貫EGFR-TKI 治療與一線EGFR-TKI 治療對(duì)高PS 評(píng)分、EGFR 敏感突變的晚期NSCLC 患者PFS、OS 的影響相當(dāng)。對(duì)于經(jīng)一線化療后療效不佳的高PS 評(píng)分、EGFR 敏感突變的晚期NSCLC 患者，可序貫EGFR-TKI 治療。但由于本研究的樣本量較小，因此研究結(jié)果可能存在偏倚。