肩袖損傷非手術(shù)治療效果中情景效應(yīng)比例的Meta分析

任開(kāi)新，李靈聰，王秀靜，馬力穎，王振宇

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，重慶市 402160；2.赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古赤峰市024000

0 引言

基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及臨床指南認(rèn)為某種治療措施無(wú)顯著療效，但患者在臨床治療過(guò)程中卻獲益匪淺，這種臨床研究與臨床實(shí)踐不一致的現(xiàn)象，被稱為“療效悖論”[1]。Zou 等[2]將情景效應(yīng)定義為對(duì)照治療的非特異性效應(yīng)，即對(duì)照組的療效；通過(guò)評(píng)估情景效應(yīng)比例(proportion of contextual effect,PCE)和總體療效，可以反映臨床實(shí)踐和臨床研究結(jié)論的沖突。情景效應(yīng)主要由背景因素產(chǎn)生，包括安慰劑效應(yīng)、病情的自然波動(dòng)、醫(yī)患關(guān)系、治療程序本身等[3-4]。PCE 越大，意味著臨床實(shí)踐和臨床研究結(jié)論之間的差異越大。

肩袖損傷是導(dǎo)致肩關(guān)節(jié)疼痛與功能障礙的主要原因之一[5-6]。除了巨大全層肩袖撕裂需手術(shù)修復(fù)外，非手術(shù)治療是肩袖損傷的首選治療措施[7-8]，包括藥物治療、物理治療、按摩推拿等。系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，局部注射治療、口服藥物治療和物理治療等非手術(shù)治療措施中，有的對(duì)患者的作用有限，有的療效雖然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但小于公認(rèn)的最小臨床重要差異[9-13]。

本研究通過(guò)評(píng)估肩袖損傷非手術(shù)治療過(guò)程中的PCE 和總體療效比例，探討臨床實(shí)踐和臨床研究之間出現(xiàn)療效悖論的可能原因。

1 資料與方法

本研究依據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析指南(Preferred Reporting Ⅰtems for Systematic Reviews and Meta-Analyses,PRⅠSMA)[14]進(jìn)行。系統(tǒng)評(píng)價(jià)方案已在PROSPERO注冊(cè)(No.CRD42020218225)。

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為肩袖損傷患者，包括肩峰撞擊綜合征、肩袖肌腱炎、肩袖肌腱撕裂；②試驗(yàn)組采用非手術(shù)治療，包括如皮質(zhì)類固醇注射治療、口服非甾體抗炎藥藥物治療、物理激光治療、針刺治療等；對(duì)照組采用安慰劑治療；③RCT；④中、英文文獻(xiàn)。

主要結(jié)局指標(biāo)為疼痛，包括視覺(jué)模擬量表(Visual Analog Scale,VAS)；次要結(jié)局指標(biāo)為肩關(guān)節(jié)功能變化和關(guān)節(jié)活動(dòng)度(range of motion,ROM)。肩關(guān)節(jié)功能報(bào)告多個(gè)評(píng)定量表時(shí)，則根據(jù)各個(gè)評(píng)定量表的檢測(cè)效度由高到低進(jìn)行預(yù)先排序[15]：①肩部疼痛和殘疾指數(shù)（Shoulder Pain and Disability Ⅰndex scale,SPADⅠ)；②肩部殘疾調(diào)查問(wèn)卷(Shoulder Disability Questionnaire,SDQ)；③恒定墨利評(píng)分(Constant-Murley score,CMS)；④肩臂手殘疾功能評(píng)分(Disabilities of the Arm,Shoulder and Hand scale,DASH)以及其他量表。主動(dòng)活動(dòng)范圍能更好地反映肩關(guān)節(jié)功能狀態(tài)。如果研究中的ROM 報(bào)告了主動(dòng)和被動(dòng)活動(dòng)范圍測(cè)量的結(jié)果，則納入肩關(guān)節(jié)外展時(shí)的主動(dòng)活動(dòng)范圍。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為全層肩袖撕裂；②治療措施涉及肩袖修復(fù)術(shù)、肩關(guān)節(jié)成形術(shù)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

采用主題詞、自由詞與截詞檢索相結(jié)合的方式，檢 索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、CⅠNAHL、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間從建庫(kù)至2020年10月。

中文檢索式：(肩袖損傷OR 肩峰OR 肩袖)AND(皮質(zhì)類固醇OR 富血小板血漿OR 非甾體抗炎藥OR透明質(zhì)酸OR 激光OR 體外沖擊波OR 手法OR 針灸)NOT(修復(fù)術(shù)OR 關(guān)節(jié)鏡)

英文檢索式：(rotator cuff injuries OR shoulder impingement syndrome OR rotator cuff OR subacromial OR sub-acromial OR impinge* OR supraspinat* OR infraspinat* OR subscapular* OR teres minor) AND (randomized controlled trial OR controlled clinical trial OR randomized OR placebo) NOT (arthroscop* OR arthroplas* OR acromioplas* OR repair OR surgery OR adhesive capsulitis OR rat OR mice OR animal)

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

2 名研究人員獨(dú)立閱讀并篩選文獻(xiàn)。如果對(duì)文獻(xiàn)是否應(yīng)該納入存在分歧，與第3 名研究者討論決定。提取的數(shù)據(jù)主要包括研究基本信息(年齡、樣本量、疼痛持續(xù)時(shí)間等)、干預(yù)措施(治療種類、頻率、治療持續(xù)時(shí)間、治療劑量等)和研究結(jié)果(疼痛和功能評(píng)分量表、關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍、不良反應(yīng))。若研究報(bào)告多個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，則選擇試驗(yàn)組與對(duì)照組療效差值最大的時(shí)間點(diǎn)。最大差值表明最大特異性療效。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

2 名研究人員獨(dú)立使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的評(píng)價(jià)工具Cochrane Handbook for Systematic Reviews[16]進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。使用改良版Jadad量表[17]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

治療效應(yīng)為結(jié)局指標(biāo)從基線到隨訪時(shí)間的平均變化。總體療效為試驗(yàn)組的療效，情景效應(yīng)為安慰劑組的療效。PCE 的計(jì)算公式如下：PCE=EScontrolESactive。此外，為了使各項(xiàng)研究的PCE呈正態(tài)分布，對(duì)PCE進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化，即log(PCE)，使用Hedges法計(jì)算每個(gè)研究的log(PCE)的標(biāo)準(zhǔn)誤[18]。使用隨機(jī)效應(yīng)模型匯集不同研究的log(PCE)，PCE 的范圍被限制在0～1，如果對(duì)照組的治療效應(yīng)大于試驗(yàn)組的治療效應(yīng)，則PCE 為1(100%)。采用I2評(píng)價(jià)研究的異質(zhì)性。采用STATA 15.0和RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選

文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

共納入40項(xiàng)研究[19-58]，2976例患者。18項(xiàng)研究[23,27-29,32-33,40,42-43,45-47,50-51,54-55,58]報(bào)告了資金來(lái)源，其中4項(xiàng)[32-33,45,50]為企業(yè)資助項(xiàng)目，3 項(xiàng)研究[21,23,27]包含多臂試驗(yàn)，2 項(xiàng)研究[23,42]的每組參與者大于100 例。納入研究的基本信息見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征

續(xù)表

2.2 偏倚評(píng)估及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2 項(xiàng)研究[40,58]的隨機(jī)分配方案具有較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，2 項(xiàng)研究[35,40]的分配隱藏不充分，11 項(xiàng)研究[22,28,32,36,40,43-44,50,52-53,58]盲法實(shí)施方面存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，1項(xiàng)研究[40]偏倚風(fēng)險(xiǎn)高，5 項(xiàng)研究[29,33,40,45,48]數(shù)據(jù)不完整，1項(xiàng)研究[40]具有較高的報(bào)告偏倚風(fēng)險(xiǎn)。4 項(xiàng)研究[22,40,50,58]質(zhì)量較低(Jadad評(píng)分≤3分)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2。

圖2 獨(dú)立文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.3 Meta分析結(jié)果

疼痛的PCE 為0.61(95%CⅠ0.54～0.69)，治療效應(yīng)為1.41(95%CⅠ1.20～1.65)。非手術(shù)治療措施中，疼痛PCE 最高的是皮質(zhì)類固醇注射治療0.79(95%CⅠ0.56～1.10)，最低的是針刺治療0.36(95%CⅠ0.28～0.46)。

功能總PCE 為0.69(95%CⅠ0.61～0.77)，總治療效應(yīng)為1.37(95%CⅠ1.17～1.62)。功能的PCE 和治療效應(yīng)排序與疼痛的相似。16項(xiàng)研究報(bào)告肩關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍變化，PCE 為0.62 (95%CⅠ0.48～0.81)，治療效應(yīng)為1.12(95%CⅠ0.79～1.58)。非手術(shù)治療措施的治療效應(yīng)和PCE值見(jiàn)表2。治療措施的治療效應(yīng)及PCE見(jiàn)圖3。

圖3 疼痛的治療效應(yīng)和PCE等級(jí)排序圖

表2 肩袖損傷非手術(shù)治療措施的治療效應(yīng)與PCE

2.4 亞組與敏感性分析

亞組分析的結(jié)果顯示，受試者盲法、發(fā)達(dá)國(guó)家、較長(zhǎng)的治療時(shí)間均會(huì)增加PCE。亞組分析結(jié)果見(jiàn)表3。敏感性分析結(jié)果顯示研究結(jié)論較為穩(wěn)定，剔除一項(xiàng)影響最大的RCT后[45]，總PCE 為0.63(95%CⅠ0.55～0.71)，剔除高風(fēng)險(xiǎn)及低質(zhì)量的研究后PCE 無(wú)明顯變化[40,58]。亞組分析結(jié)果見(jiàn)表3和表4。

表3 疼痛亞組分析結(jié)果

表4 功能亞組分析結(jié)果

2.5 不良反應(yīng)

在納入的40項(xiàng)研究中，10項(xiàng)[20,27,36,38,41,43,45,52,56-57]未有提到不良事件，16 項(xiàng)研究[23,25,28-30,34-35,37,39-40,44,46,48,53,55,58]無(wú)不良事件發(fā)生，14 項(xiàng)研究[19,21,23-24,26,31-33,42,47,49-51,54]報(bào)告在研究期間出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)。注射治療的不良事件主要為注射部位疼痛、血腫和皮疹，口服藥物可能導(dǎo)致頭痛、消化不良和惡心。

3 討論

本研究表明，在肩袖損傷的非手術(shù)治療效果中，疼痛的PCE 為61%，功能的PCE 為69%，ROM 的PCE 為62%。臨床廣泛使用的手法治療、皮質(zhì)類固醇注射治療、口服非甾體抗炎藥和體外沖擊波治療的PCE 均大于70%，而治療效應(yīng)較小。敏感性分析后，研究的結(jié)果基本保持不變。

Chen等[59]關(guān)于膝骨關(guān)節(jié)炎非藥物治療的情景效應(yīng)研究顯示疼痛的PCE 為0.61。Whiteside 等[60]對(duì)纖維肌痛各種治療措施的情景效應(yīng)研究顯示，疼痛的PCE 為0.60。本研究關(guān)于治療時(shí)間的亞組分析結(jié)果與Zou等[2]和Whiteside等[60]的研究結(jié)論一致，即較長(zhǎng)的治療時(shí)間增加了PCE。針刺療法在纖維肌痛患者的總療效中PCE 為0.57，膝骨關(guān)節(jié)炎中為0.61，肩袖損傷中為0.36。本研究顯示，聯(lián)合治療在增大總體療效的同時(shí)，也增加了PCE。在Cai 等[27]的多臂實(shí)驗(yàn)中，聯(lián)合治療的收益小于兩者單獨(dú)的療效總和。

肩袖損傷非手術(shù)治療療效中存在較大的PCE，可能與以下幾方面因素有關(guān)。①安慰劑可對(duì)疼痛產(chǎn)生積極作用[61-62]。納入研究中大多數(shù)安慰劑都不是“惰性”安慰劑，亞組分析結(jié)果顯示，注射治療組的研究都使用了利多卡因作為對(duì)照，且PCE 較高；對(duì)照組沒(méi)有使用局麻藥，PCE 較小。此外，雖然在物理治療組中使用假針刺、假激光或假ESWT 作為安慰劑，但治療過(guò)程本身和醫(yī)患溝通對(duì)患者的疼痛緩解起到積極作用。回歸均值、霍桑效應(yīng)也可能會(huì)增加安慰劑效應(yīng)[63]。②聯(lián)合治療可能會(huì)增加PCE。聯(lián)合治療措施本身具有一定的療效，可增加總體療效[64]。亞組分析結(jié)果顯示，采取聯(lián)合治療組(PCE=0.63,治療效應(yīng)=1.53)的PCE和治療效應(yīng)均高于無(wú)聯(lián)合治療組(PCE=0.55,治療效應(yīng)=1.13)。③疾病的自然發(fā)展可能會(huì)影響PCE。

本研究存在一定的局限性。首先，部分非手術(shù)治療，如增生療法、非甾體抗炎藥注射、短波透熱、脈沖電磁場(chǎng)療法等，符合的RCT 不到3 項(xiàng)，影響結(jié)論的穩(wěn)定性。其次，較高的異質(zhì)性可能降低了研究的可比性，需要開(kāi)展大樣本、高質(zhì)量的RCT來(lái)計(jì)算情景效應(yīng)的可靠比例。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。