人工智能輔助系統在宮頸病變細胞學診斷中的應用效果研究

郭 曉，劉 穎，王 蕊，廉亞麗，杜 蕓*

(河北醫科大學第四醫院細胞學室，河北 石家莊050011)

宮頸癌(cervical carcinoma)發病率在全球女性患者惡性腫瘤中位居第3，在發展中國家位居第2[1]。2020年，全球女性中宮頸癌新發人數約60萬，死亡人數約34萬，我國新發病例約11萬，死亡病例約2.6萬。由于篩查手段的完善和早期干預治療，西方發達國家宮頸癌的發病率和死亡率有所下降；而我國近年來，宮頸癌的發病率和死亡率均逐年升高，而且出現年輕化趨勢[2]。

宮頸癌從癌前病變發展到原位癌、早期癌、浸潤癌是一個漫長的過程[3]，是可以通過早期的措施進行防控甚至消滅的癌癥，若能夠及時發現病變并得到有效治療，將對宮頸癌的防治取得明顯成效，患者的生活質量得到明顯提高。宮頸液基薄層細胞學(thinprep cytologic test，TCT)檢測是目前宮頸篩查的首選方法[4]，而我國注冊病理醫生不到2萬，有經驗的細胞病理醫生更匱乏，加之醫生易受主觀因素、視覺疲勞等的影響，都極大地限制了宮頸癌篩查。

近年來，隨著人工智能(artificial intelligence，AI)的快速發展，其在醫學圖像領域得到廣泛應用。AI通過分析有經驗的病理醫生標記的細胞的圖像，捕捉圖像中特征數據，運用一些算法將其融入到計算機中，可提高工作效率，減輕閱片人員工作量，為宮頸癌的篩查提供了可行性方案[5]。

以往已有一些研究[6-9]將AI作為病理診斷的輔助性工具進行嘗試，多集中于將TCT標本的病變細胞進行標記或者分為陰、陽性，缺乏對病變細胞的分級。湖南品信研發的吉米娜風險分層的AI輔助診斷系統應用視覺卷積神經網絡結合細胞顯微成像分析技術依照TBS(the bethesda system)診斷系統(2014版)嘗試對病變細胞進行分級診斷。本文試圖通過比較AI輔助閱片與人工閱片的可靠性指標，來探討該系統在宮頸癌篩查中的應用價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2017年1月—2021年12月河北醫科大學第四醫院進行的宮頸TCT標本2 719例，同時進行AI輔助閱片和人工閱片，其中有病理活檢結果標本1 179例。

1.2 前期準備與建立數據集

前期共收集宮頸液基薄層細胞學標本15 946例，其中未見上皮內病變或惡性細胞(negative for intraepithelial lesion or malignancy，NILM)11 097例，意義不明的非典型鱗狀細胞病變(atyical squamous cells of underermined signification，ASC-US)2 639例，不典型鱗狀細胞，不能排除高度上皮內病變(atypical squamsus cells cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H)280例，低度鱗狀上皮內病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)1 637例，高度鱗狀上皮內病變(highgrade squamous intraepithelial lesion，HSIL)287例，鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)6例。對制片染色后的玻片采用20倍的物鏡進行掃描、圖像拼接和分析形成全視野的數字化切片，由經驗豐富的細胞病理醫生選擇10 343 976幅圖像進行標注異常細胞和正常細胞。采用Faster R-CNN+FPN目標檢測的方法自動完成病變細胞的定位和分類，篩選其中有細胞的圖片輸入到局部圖像塊特征提取網絡得到塊特征，然后添加可學習的分類標記特征，將所有的塊特征和分類標記特征一并輸入到標注的Transformer編碼器中，將Transformer輸出的分類標記特征輸入到多層感知機，最終按照TBS系統得到切片分類結果，包括定性結果(正常、異常和不滿意)和表示異常概率的嚴重程度分數(標記出異常細胞并給出異常細胞級別的置信區間)，我們將識別的鱗狀細胞數少于5 000的玻片定義為不滿意。

1.3 檢測方法

1.3.1 TCT標本取樣應避開月經期，采樣前24 h禁止用藥、沖洗及性生活。用擴陰器充分暴露宮頸，將采樣刷深入宮頸鱗狀交界，施加壓力并順時針旋轉3～5周，將收集的細胞洗入盛有Thin-Prep細胞保存液的小瓶中，制作巴氏染色的1張液基涂片，由計算機掃描生成數字化切片后交給病理醫生。人工閱片由兩位經驗豐富的細胞病理學醫生采用鏡下閱片方式采用雙盲法按照TBS系統進行判讀，如遇到結果不一致時，由兩位醫生商議后決定。AI輔助閱片采用數字化切片智能閱片，系統按照TBS系統給出判定結果，細胞病理醫生根據系統標記出病變細胞的分級以及分級置信度綜合評定后給出最終判定結果。

TBS系統診斷結果描述為：①NILM；②ASCUS；③ASC-H；④LSIL；⑤HSIL；⑥SCC。ASC-US及以上的涂片認定為陽性涂片。

1.3.2 宮頸活檢對于細胞學陽性或細胞學正常臨床醫生高度懷疑有宮頸病變的患者進行宮頸多點活檢。病理診斷根據2014年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)女性下生殖道腫瘤分類標準，將病理結果分為正常或炎癥、低級別病變(LSIL，包括CINⅠ)、高級別病變(HSIL，包括CINⅡ、CINⅢ及原位癌)、早期浸潤癌及浸潤癌。

1.4 統計方法

應用SPSS 26.0統計軟件對數據進行分析，采用Fisher精確法估計指標的95%CI。兩種方法率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。以活體組織病理學檢查結果為金標準，評估AI輔助診斷系統與人工閱片在宮頸癌診斷方面的敏感性、特異性和符合率等指標。

2 結果

2.1 宮頸細胞學檢查與病理活檢結果

2 719例患者同時進行AI輔助診斷系統和人工閱片檢查后，AI診斷為NILM者926例(34.1%)，ASC-US者451例(16.6%)，ASC-H者153例(5.6%)，LSIL者836例(30.7%)，HSIL及SCC者353例(13.0%)；人工閱片診斷 為NILM者852例(31.3%)，ASC-US者792例(29.1%)，ASC-H者116例(4.2%)，LSIL者710例(26.1%)，HSIL及SCC者249例(9.0%)。

1 179例患者進行了陰道鏡下宮頸活檢，病理診斷為正常及炎癥者497例(42.2%)，低級別病變CINⅠ者185例(15.7%)，高級別病變及癌者497例(42.2%)，其中包括CINⅡ者146例(12.4%)、CINⅢ及癌者351例(29.8%)。

2.2 AI輔助閱片與人工閱片宮頸細胞學分級分布及一致性分析

兩種閱片方式的分級分布見表1，AI輔助閱片比人工閱片更有可能將玻片分類為ASU-H、HSIL及以上級別，人工閱片更有可能將玻片分類為ASC-US。有1 858例(825例NILM、320例ASC-US、474例LSIL、54例ASC-H和185例HSIL及癌)患者被AI輔助閱片和人工閱片分類為同一等級。在不同診斷分級的病例中，101例經AI輔助閱片診斷為NILM的患者被人工閱片分類為ASC-US，27例(8例ASC-US、16例LSIL、2例ASC-H和1例HSIL)患者經AI輔助閱片歸類為異常細胞學被人工閱片分類為NILM。AI輔助閱片與人工閱片的總體符合率為68.3%[95%CI(66.6%，70.1%)]，相應的Kappa值為0.578[95%CI(0.556，0.600)]，兩者閱片方法基本一致。

表1 AI輔助閱片和人工閱片的宮頸細胞學分級分布及一致性分析

2.3 AI輔助閱片和人工閱片的宮頸細胞學分級與組織病理學的對照

AI輔助閱片和人工閱片的組織病理學上的分布見表2。有2例CINII級患者被AI輔助閱片歸為正常，1例CINⅢ級患者被人工閱片歸為正常。人工閱片可能比AI輔助閱片更可能將患有高級別病變及癌的患者歸類為ASC-US或LSIL。

表2 AI輔助閱片和人工閱片的宮頸細胞學分級在活檢組織病理學中的分布

AI輔助閱片診斷為低級別病變及炎癥的準確率為87.8%(643/732)，見表3，有12.2%(89/732)的高級別病變及癌的患者被漏診，人工閱片診斷為低級別病變及炎癥的準確率為71.6%(648/905)，有28.4%(257/905)的高級別病變及癌的患者被漏診，兩者比較差異有統計學意義(P＜0.01)，AI輔助閱片在診斷低級別病變及炎癥的準確率高于人工閱片。

表3 AI輔助閱片和人工閱片的準確性分析

AI輔助閱片診斷為高級別病變及癌的準確率為91.3%(408/447)，有8.7%(39/447)的患者診斷過高，人工閱片診斷為高級別病變及癌的準確率為87.6%(240/274)，有12.4%(34/274)的患者診斷過高，兩者比較，差異無統計學意義(P=0.111)，AI輔助閱片在診斷高級別病變及癌的準確率與人工閱片相當。

2.4 AI輔助閱片和人工閱片診斷宮頸高級別病變及癌的效果評價

在診斷高級別病變及癌方面，AI輔助閱片敏感性為82.1%(408/497)，高于人工閱片的敏感性48.3%(240/497)，AI輔助閱片特異度為94.3%(643/682)，略低于人工閱片的特異度95.0%(648/682)。AI輔助閱片的ROC曲線下面積為0.882，大于人工閱片的ROC曲線下面積0.717，兩者比較差異有統計學意義(P＜0.01)，AI輔助閱片在診斷高級別病變及癌的方面比人工閱片更有價值(見圖1)。

圖1 AI輔助閱片和人工閱片診斷宮頸高級別病變及癌的ROC曲線

2.5 AI輔助閱片和人工閱片時間分析

2名細胞病理醫師閱片2 719例，共耗時227 h，AI輔助閱片僅用136 h完成閱片工作，節省了91 h的時間。

3 討論

早在2009年，國家衛生部和婦女聯合會在全國農村婦女和城鎮家庭困難婦女中開啟了兩癌(乳腺癌和宮頸癌)的篩查工作。十多年過去了，雖然全國宮頸癌的篩查人數達到1億人次，但我國的宮頸癌篩查覆蓋范圍和人數仍遠遠滿足不了需求，究其原因可能有以下幾點：①我國人口眾多，篩查工作量巨大；②不同地區經濟水平差異，導致“兩癌”篩查開展的差異；③宮頸液基薄層細胞學(thinprep cytologic test，TCT)檢測是目前宮頸篩查的首選方法，而病理醫生人數匱乏，加之醫生易受主觀因素、視覺疲勞等的影響，都極大地限制了宮頸癌篩查。

2022年1月18日，國家衛生健康委又一次印發了《宮頸癌篩查工作方案》，將宮頸癌篩查納入了政府民生工程，其中提出明確目標，到2025年底，實現適齡婦女宮頸癌篩查率達到50%以上。同時《宮頸癌篩查工作方案》中提到可以通過創新宮頸癌篩查模式，來提高宮頸癌篩查的早診率。

近年來，隨著AI的快速發展，其在醫學圖像領域得到廣泛應用。人們開始探索AI在細胞病理學領域的應用，也使得我們向宮頸癌的自動篩查邁進了一步[5]。1992年，NSI開發了第一個商業化的自動輔助系統PAPNET[6]，該系統采用神經網絡接受目標圖像，并根據其與訓練的異常細胞的相似性，用來核查可能遺漏的宮頸上皮異常。之后2004年和2008年開發的ThinPrep成像儀[7]和FocalPoint GS成像系統[8]用基于多種細胞特征的專用算法來識別可疑視野，由細胞學家進行核查。Zhang等[9]利用卷積神經網絡(convolutional neural network，CNN)將宮頸細胞學圖像分為良惡性，準確率達98%。之前的AI讓病理醫生更多的精力集中于陽性和可疑細胞，而不是尋找細胞，一定程度上降低了病理醫生工作強度，緩解了醫療資源的緊張。但是相較于標記出病變細胞，對病變細胞的分級診斷更具有意義。分級診斷能夠避免醫生的主觀判斷，有利于診斷標準的統一，真正實現宮頸癌篩查的自動化，推進宮頸癌的大規模篩查的推廣，使病人能夠早發現早治療。本研究采用的AI輔助閱片對前人的技術進行改進和升級，將視覺卷積神經網絡與細胞顯微成像分析技術結合起來，直接用目標檢測的方法自動完成病變細胞的定位和分類。

本研究中發現AI輔助閱片和人工閱片在細胞學分級中能夠達到基本一致，說明AI輔助閱片的診斷效能與人工閱片相當。AI輔助閱片在診斷低級別病變及炎癥的準確性高于人工閱片，說明AI輔助閱片能夠早期發現病變且診斷準確性高。AI輔助閱片與人工閱片在診斷高級別病變及癌的準確性均較高，因此臨床醫生對細胞學發現高級別病變及癌的患者即使沒有臨床癥狀，也應進一步采取措施，以免延誤病情。在對診斷高級別病變及癌的研究中發現AI輔助閱片的敏感性高于人工閱片，AI輔助閱片的ROC曲線下面積大于人工閱片的ROC曲線下面積，說明AI輔助閱片對于高級別病變及癌的診斷價值更高。在收集的2 719例標本中，AI輔助閱片診斷為ASC-US 451例，人工閱片診斷ASC-US 792例，AI輔助閱片降低了不確定性細胞比例，使分類更加精確。我們對AI輔助閱片漏診的2例CINⅡ患者的玻片進行了復診，發現可能由于染色不充分、制片不良等原因造成漏診，而人工閱片造成的1例CINⅢ級漏診，可能由于病變細胞不典型造成。在閱片時間方面，AI輔助閱片比人工閱片節省了91 h，且AI輔助系統可24 h連續閱片，能夠有效縮短閱片時間，同時可避免人為技能水平、疲勞等因素，有效提高宮頸癌的篩查效率。

本研究的優點，首先是將AI輔助閱片與人工閱片在分級診斷方面進行了比較，其次以組織學為參考，展示了AI輔助閱片在宮頸癌初篩或分診中的應用價值。缺點是未將腺上皮病變納入研究，在TBS系統分級診斷中是不完整的，其次在染色不佳、制片不良等情況下可能會造成漏診。

綜上所述，AI輔助診斷系統能夠大幅提升宮頸癌篩查的效率，減少病理醫生的工作量，能夠避免病理醫生的主觀因素，提高診斷的準確性，減少誤診和漏診，其應用前景廣闊，值得推廣。