血紅蛋白與紅細胞分布寬度比值對胃癌患者預后的預測價值

時 慧，趙邵林，王加平

1.江蘇省連云港市東海人民醫院檢驗科，江蘇連云港 222300；2.江蘇省連云港市第一人民醫院檢驗科，江蘇連云港 222000

根據全球癌癥統計數據，胃癌依然是威脅人類健康的主要疾病之一[1-2]，隨著手術、化療及分子靶向治療的發展，胃癌患者的總體生存已有明顯改善[3-4]。腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移是胃癌患者的預后影響因素，但它們無法充分體現個體化的預后差異[5-6]。

近年來，越來越多的證據表明腫瘤患者預后與其自身營養、免疫狀態顯著相關[7]。中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)，血小板/淋巴細胞比值(PLR)等被提出用于胃癌患者的預后評估[8-10]。作為全血細胞檢測的重要參數，血紅蛋白(Hb)水平反映了患者的貧血程度，低水平Hb被報道與多種惡性腫瘤患者的預后相關[11-14]。不同于Hb，紅細胞分布寬度(RDW)反映了外周血循環中紅細胞大小的變異度。最近一些研究發現腫瘤患者RDW的升高提示患者預后不佳[15-17]。基于二者在腫瘤患者中的意義，有研究提出使用Hb與RDW比值(HBR)作為肺癌患者預后評估的一項新型預測指標[18-19]。然而，目前尚不清楚HBR在胃癌患者中的預后預測價值。本研究旨在評價HBR與胃癌患者預后的關系，探討其作為胃癌患者預后預測指標的臨床可行性。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究通過回顧性查閱電子病例數據庫，對2014年5月至2018年11月于江蘇省連云港市東海人民醫院行根治性手術切除的148例胃癌患者進行分析。納入標準：(1)所有患者經術后病理組織學診斷為原發性胃腺癌；(2)術前影像學檢查及術中探查證實無肝、腹膜、肺等遠處轉移；(3)術前未行新輔助放療、化療等其他任何治療；(4)所有患者均行R0根治性切除；(5)臨床病例資料及術前血常規結果完整可查。排除標準：(1)同時合并其他系統惡性腫瘤或血液系統疾病；(2)存在其他影響血常規檢測結果的因素，如長期服用激素治療或合并嚴重感染等；(3)隨訪時間不足1個月或院內死亡者。需要收集的臨床病例資料包括：患者年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤最大徑、組織學分化、腫瘤TNM分期(美國癌癥聯合會AJCC第8版)等。同時，系統記錄所有患者術前1周內的血常規檢測結果，具體項目包括：Hb、RDW、NLR、PLR、HBR。

1.2隨訪 術后隨訪每3～6個月進行一次，具體內容包括門診定期復診與電話探訪，以記錄每位患者的隨訪數據與生存狀態。本研究以手術之日為觀察起點，主要研究結局為總生存期(OS)，定義為手術之日至患者因任何原因死亡的時間。本研究末次隨訪截止至2020年12月，無失訪病例，中位隨訪時間為39個月，隨訪時間最短為1個月，最長為78個月。

2 結 果

2.1胃癌患者的一般資料及臨床病理特征 共計148例接受R0根治性切除的胃癌患者作為研究對象納入本研究，其中男88例(59.5%)，女60例(40.5%)；全組患者平均年齡(59.6±11.5)歲；平均腫瘤最大徑為(4.6±3.3)cm；TNM分期：Ⅰ期8例(5.4%)，Ⅱ期44例(29.7%)，Ⅲ期 96例(64.9%)。

全組患者中位NLR為2.01(0.72，6.72)，通過ROC曲線確定預測胃癌患者OS的NLR臨界值為1.77,其曲線下面積(AUC)為0.579(95%CI:0.487～0.672)，靈敏度為72.2%，特異度為52.1%,見圖1A；全組患者中位PLR為131.0(59.8，368.4)，臨界值為112.5，AUC為0.498(95%CI:0.404～0.591)，靈敏度為65.3%，特異度為45.5% 見圖1B；術前Hb為6.8～17.0 g/dL、平均(12.7±1.8)g/dL，RDW為13.4%(11.4%，18.2%)；ROC曲線表明HBR預測胃癌患者OS的臨界值為1.01，AUC為0.607(95%CI:0.516～0.698)，靈敏度與特異度分別為70.1%和54.7%，見圖1C。基于此臨界值，將148例胃癌患者分為HBR<1.01組(n=91)與HBR≥1.01組(n=57)，結果表明兩組患者在基線特征方面具有可比性(P>0.05)，見表1。

表1 HBR<1.01組與≥1.01組胃癌患者的一般資料及臨床病理特征比較[n(%)]

注：A為NLR預測胃癌患者OS的ROC曲線；B 為PLR預測胃癌患者OS的ROC曲線；C為HBR預測胃癌患者OS的ROC曲線。

2.2HBR對胃癌患者預后的預測價值 Kaplan-Meier生存曲線顯示，HBR<1.01組與HBR≥1.01組患者的5年OS率分別為37.6%與53.6%，差異有統計學意義(χ2=7.404,P=0.007)，見圖2A。基于TNM分期的亞組分析表明，無論是TNMⅠ～Ⅱ期亦或是Ⅲ期，HBR<1.01均與胃癌患者不良預后有關。對TNMⅠ～Ⅱ期患者，HBR<1.01組與HBR≥1.01組患者的5年OS率分別為64.2%與94.1%，差異有統計學意義(χ2=4.719,P=0.030)，見圖2B；對于TNM Ⅲ期患者，HBR<1.01亦提示患者預后不佳(5年OS率：19.6%vs.24.7%,χ2=4.270,P=0.039),見圖2C。

注：A為全組患者的Kaplan-Meier生存曲線;B為TNMⅠ～Ⅱ期患者的Kaplan-Meier生存曲線;C為TNM Ⅲ期患者的Kaplan-Meier生存曲線。

多因素Cox生存分析顯示，HBR(HR：2.028,95%CI:1.209～3.401,P=0.007)與腫瘤TNM分期(HR：4.879,95%CI:2.492～9.554,P<0.001)是胃癌患者預后的影響因素。單因素分析結果見表2。

3 討 論

目前已有明確的證據表明，全身炎性反應及宿主的自身免疫、營養狀態在腫瘤的發生發展中發揮著至關重要的作用[7]。由于腫瘤的慢性消耗，貧血在胃癌患者中較為常見。Hb水平在某種程度上反映了宿主的免疫、營養狀態，Hb水平的下降往往提示患者自身抵抗腫瘤、感染等外界入侵能力的降低。已有研究發現，術前低Hb水平與術后并發癥及胃癌患者的預后不良相關[11,20]。長期低Hb水平打破了機體供氧與耗氧之間的平衡，造成的缺氧微環境有助于刺激腫瘤細胞增殖，加速腫瘤的血管生成，增加腫瘤細胞對輔助化療等治療的抵抗性[18,21]。

作為另一項重要的血常規參數，RDW反映了外周血循環中紅細胞大小的不均一性。最近，RDW被報道可作為一種與機體炎性反應狀態與氧化應激相關的標志物之一[22]。事實上，由于腫瘤消耗造成鐵、葉酸和維生素B12等營養元素缺乏，腫瘤患者外周血中常存在異型紅細胞的增多[23]。另一方面，腫瘤介導的炎癥微環境亦在一定程度上影響了骨髓紅系干細胞的成熟，導致外周血RDW升高[17]。目前，外周血RDW的升高與腫瘤患者不良預后的關系已在胃癌、肺癌及肝癌中得到證實[15,17,24]。

然而，不論是Hb水平亦或是外周血RDW都會受到多種疾病的影響。基于Hb與RDW的預后預測意義，有研究者提出通過兩者的比值最小化潛在的偏倚，以更加準確地對腫瘤患者進行生存預測。在一項涉及362例食管癌患者的回顧性研究中，SUN等[25]發現以0.989作為HBR的臨界值，能夠準確區分不同患者的預后結局。PETRELLA等[19]評估了HBR在342例肺癌患者中的預測價值，結果顯示，將HBR作為一個連續變量，術前HRR每降低一個單位，患者術后復發風險即增加85%。與單獨應用Hb或RDW相比，HBR或許是更為可靠的預測參數。本研究通過回顧性分析江蘇省連云港市東海人民醫院收治的胃癌患者的臨床病例資料與生存數據，評估了HBR對胃癌患者預后的預測價值。以1.01作為HBR的臨界值，將研究對象分為HBR<1.01組與HBR≥1.01組，發現術前低HBR與胃癌患者預后不良有關。單、多因素Cox分析的結果表明，HBR是胃癌患者預后的影響因素。此外，本研究還發現HBR預測胃癌患者OS的AUC、靈敏度及特異度均優于NLR與PLR，表明該指標相對于其他免疫炎癥預測因子更具優越性。以上結果進一步證實HBR可以作為一項有效的生存預測指標，以幫助臨床醫師為胃癌患者制訂更為嚴格的隨訪與個體化治療策略。然而，本研究為單中心、非隨機的回顧性設計，且總體樣本量有限，這些局限性增加了選擇性偏倚的可能。此外，盡管目前的研究制訂了嚴格的納入排除標準，以降低對血常規結果的干擾，但仍可能存在其他未知混雜因素影響分析結果。因此，有必要進行大規模的前瞻性研究來進一步證實HBR在胃癌患者預后預測中的價值。

綜上所述，術前Hb與RDW是胃癌患者預后的獨立影響因素，低HBR(<1.01)提示患者預后不良，其或許可以作為一項簡便且相對可靠的指標用以評估胃癌患者的預后。