術前白蛋白與纖維蛋白原聯合評分對結直腸癌患者預后的相關性分析

陳斯祥，狄茂軍，王哲

（1.錦州醫科大學，遼寧 錦州 121000；2.湖北省十堰市太和醫院研究生培養基地，湖北 十堰 442000）

結直腸癌（colorectal cancer）在全球各類癌癥中新發病率位列第三，根據統計其新發病例數占10%，并且在各類癌癥死亡的原因中，結直腸癌位列第二，僅次于肺癌，其發病率和死亡率都要高于其它消化系統的惡性腫瘤［1］。針對結直腸癌的高危險性，目前主要的治療方式仍是采取根治性手術，部分患者聯合進行術前新輔助放化療或者術后放化療，以期達到更好的治療，改善結直腸癌患者的預后情況。近年來有研究提出，血漿白蛋白（AlB）及纖維蛋白原（Fib）與腫瘤的預后具有相關性［2-3］，但國內鮮有血漿白蛋白及纖維蛋白原聯合指標：AlB-Fib 評分在結直腸癌預后方面的報道。故此主要研究術前血漿白蛋白水平、纖維蛋白原水平及其聯合評分指標與結直腸癌患者預后的相關性，為臨床改善結直腸癌患者預后提供更多可能性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

確定研究對象：2014 年1 月初至2019 年12月底在湖北省十堰市太和醫院胃腸外科通過術前腸鏡、腹部增強CT、直腸MRI、病理檢查等確診為結直腸惡性腫瘤，并且均在我科行結直腸惡性腫瘤的根治術，經過排除標準刪選后，收集納入本次研究患者的臨床資料。排除標準：①術前合并其它腫瘤或者術前行新輔助放化療；②術前炎癥、肝腎功能不全或者患有血液系統疾病、免疫系統疾病；③同期住院行二次手術；④臨床資料不完善；⑤術后失訪；⑥TNM 分期為Ⅳ期腫瘤或者術后病檢報告切緣陽性。TNM 分期根據國際抗癌聯盟（UICC）及美國癌癥聯合委員會（AJCC）腫瘤分期手冊第八版確定［4］。

在回顧性分析的412 例行結直腸惡性腫瘤的根治術患者中，通過術后的隨訪及臨床資料的整理分析，最后366 例納入了本次研究，排除46例，包含9 例術前行新輔助放化療，5 例臨床資料不完善，3 例同期住院二次手術，1 例合并有血液系統疾病，10 例術前肝腎功能異常，18 例失訪。收集記錄其住院期間的臨床資料：患者性別、年齡、手術日期、腫瘤發病位置、腫瘤大小、術后腫瘤浸潤深度、TNM 分期、腫瘤分化程度、是否伴有淋巴結轉移、是否伴有神經侵犯、是否伴有脈管癌栓。所有患者的血漿白蛋白及纖維蛋白原均為其術前一周空腹下采集送檢。根據血漿白蛋白及纖維蛋白原最佳截斷值，分為高白蛋白、低白蛋白、高纖維蛋白原、低纖維蛋白原，同時定義AlB-Fib 評分：0 分=高白蛋白及低纖維蛋白原；2 分=低白蛋白及高纖維蛋白原；1 分=低白蛋白及低纖維蛋白原或高白蛋白及高纖維蛋白原。

1.2 隨訪

本研究主要采用電話隨訪為主，指導患者術后1 年每3 個月隨訪1 次，術后2 年及以后每6 個月隨訪1 次。患者總生存期為患者從手術后第一天開始至死亡或末次隨訪時間。本研究的末次隨訪時間為2022 年1 月20 日。

1.3 統計學方法

本研究通過SPSS 22.0 計算血漿白蛋白及纖維蛋白原的ROC 曲線，得出其最佳截斷值（cut-off值）。應用四格表χ2檢驗或者R×C 的χ2檢驗進一步分析血漿白蛋白、纖維蛋白原及AlB-Fib 評分與臨床基本資料間的關系。另外采用Kaplan-Meier生存法繪制生存曲線，Log-rank 檢驗分析血漿白蛋白、纖維蛋白原及AlB-Fib 評分與結直腸癌患者術后的總生存期的關系。運用Cox 比例風險回歸模型對每個因素與結直腸癌生存期的相關性進行單因素分析，再進行Cox 多因素逐步回歸分析，判斷與結直腸癌患者術后總生存期之間相關的獨立危險因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血漿白蛋白及纖維蛋白原最佳截斷值的計算

本研究根據366 例患者最終生存情況來繪制ROC 曲線，分析計算血漿白蛋白及纖維蛋白原的最佳截斷值。血漿白蛋白的最佳截斷值為39.95 g/L（ROC 曲線下面積0.699，敏感度0.601，特異度0.740,P＜0.05），纖維蛋白原的最佳截斷值為4.155 g/L（ROC 曲線下面積0.702，敏感度0.561，特異度0.778,P＜0.05）。根據上述兩項指標進一步計算Alb-Fib 評分的ROC 曲線（ROC 曲線下面積0.744，敏感度0.894，特異度0.506,P＜0.05）。見圖1～3。

圖1 白蛋白的ROC 曲線

圖2 纖維蛋白原的ROC 曲線

圖3 Alb-Fib 的ROC 曲線

2.2 術前血漿白蛋白及纖維蛋白原水平與患者基本資料間的關系

根據上述白蛋白的最佳截斷值39.95 g/L 分為高白蛋白組和低白蛋白組，運用χ2檢驗分析白蛋白水平與各臨床指標間的相關性。研究結果顯示：患者的性別、年齡、腫瘤位置及腫瘤大小與其術前白蛋白水平具有相關性，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 白蛋白水平與臨床指標的關系（n=366,例）

根據上述纖維蛋白原的最佳截斷值4.155 g/L分為高纖維蛋白原組和低纖維蛋白原組，運用χ2檢驗分析纖維蛋白原水平與各臨床指標間的相關性。研究結果顯示：患者的年齡、腫瘤位置、腫瘤大小及TNM 分期與其術前纖維蛋白原水平具有相關性，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 纖維蛋白原水平與臨床指標的關系（n=366,例）

根據上述白蛋白與纖維蛋白原的最佳截斷值確定AlB-Fib 評分，運用χ2檢驗分析AlB-Fib 評分與各臨床指標間的相關性。研究結果顯示：患者的年齡、腫瘤位置、腫瘤大小及腫瘤浸潤深度與其AlB-Fib 評分具有相關性，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 AlB-Fib 評分與臨床指標的關系（n=366,例）

續表3 AlB-Fib 評分與臨床指標的關系（n=366,例）

2.3 血漿白蛋白及纖維蛋白原水平的Kaplan-Meier 生存分析

根據上述血漿白蛋白及纖維蛋白原ROC 曲線確定的最佳截斷值，進行分組，確定AlB-Fib 評分。對白蛋白水平、纖維蛋白原水平及AlB-Fib 評分進行Kaplan-Meier 生存曲線Log-rank 檢驗，結果顯示：高白蛋白水平患者生存時間較低白蛋白水平患者生存時間長，差異有統計學意義（P＜0.05）；高纖維蛋白原水平患者生存時間較低纖維蛋白原水平患者生存時間短，差異有統計學意義（P＜0.05）；AlB-Fib 評分中2 分、1 分與0 分相比，結直腸癌患者生存時間更短，差異有統計學意義（P＜0.05）。見圖4～6。

圖4 白蛋白的Kaplan-Meier 生存曲線Log-rank 檢驗

圖5 纖維蛋白原的Kaplan-Meier 生存曲線Log-rank 檢驗

圖6 AlB-Fib 評分的Kaplan-Meier 生存曲線Log-rank 檢驗

2.4 血漿白蛋白水平、纖維蛋白原水平及其余各臨床指標與結直腸癌預后的相關性

根據上述統計的各項臨床指標，對其進行Cox單因素風險回歸分析，結果顯示：結直腸癌患者的腫瘤位置、淋巴結轉移、TNM 分期Ⅲ期、是否神經侵犯、是否脈管癌栓、白蛋白水平、纖維蛋白原水及AlB-Fib 評分是結直腸癌術后預后的獨立危險因素。見表4。

表4 結直腸癌患者預后的Cox 單因素分析

續表4 結直腸癌患者預后的Cox 單因素分析

再根據上述Cox 單因素分析結果，將其中具有統計學意義的腫瘤位置、淋巴結轉移、TNM 分期、是否神經侵犯、是否脈管癌栓、白蛋白水平、纖維蛋白原水及Alb-Fib 評分進行Cox 多因素逐步回歸分析，結果顯示：Alb-Fib 評分、淋巴結轉移及是否癌栓是結直腸癌患者術后預后的獨立危險因素。見表5。

表5 結直腸癌患者預后的Cox 多因素分析

3 討論

結直腸癌在我國的發病率及病死率疝仍保持著上升形勢，這與人們生活習慣及飲食習慣的改變有關，目前對其主要的治療是采取結直腸癌根治術，但仍有部分結直腸癌患者在術后出現腫瘤的遠處轉移或復發，這對結直腸癌患者術后的生存產生了極大的影響［5］。有研究表明部分術前臨床指標可以幫助臨床醫生評估結直腸癌患者的預后，改善結直腸癌患者術后的生存情況。

白蛋白由肝臟合成，是人體內重要的一種營養物質，其主要作用是維持體內滲透壓。它還有保護作用，因其具有極強的抗氧化作用，可以中和致癌物質，譬如亞硝酸和黃曲霉素，同時還能夠穩定脫氧核糖核苷酸的復制［6］。除此之外，低白蛋白所反映的機體營養狀況，還會引起全身炎癥反應，進而改變腫瘤微環境，促進腫瘤的進展，這極大影響了腫瘤患者的預后。有研究表明：白蛋白水平與胃癌［7］、胰腺癌［8-9］、肝癌［10］、上皮性卵巢癌［11］、喉癌［12］、非小細胞肺癌［13］、結腸癌［14］等預后具有相關性，術前白蛋白水平越低，腫瘤患者預后越差。

纖維蛋白原是一種340 kDa 的糖蛋白，由肝臟合成，是凝血系統的重要指標之一。其還能通過多種機制加速癌細胞的進展和侵襲。它可以作為癌細胞外基質的框架，促使部分生長因子進入癌細胞，譬如血管內皮生長因子和成纖維細胞生長因子，從而增強癌細胞的增殖及加快血管的生存。癌細胞上還有纖維蛋白原的受體，通過與受體結合，纖維蛋白原可以加強癌細胞栓子在靶器官血管系統中的內皮黏附，這導致了癌細胞轉移的發生［15］。有研究表明：纖維蛋白原水平與胃癌［16］、肝癌［17］、卵巢癌［18］、非小細胞肺癌［19］、食管鱗癌［20］、膽囊癌［21-22］、上尿路尿路上皮癌［23］等預后具有相關性，術前纖維蛋白原水平越高，腫瘤患者預后越差。

在本研究中探討了白蛋白水平及纖維蛋白原水平各自對結直腸癌患者預后的相關性，同時也加入了兩者的結合指標：Alb-Fib 評分。在Kaplan-Meier 生存分析中顯示低白蛋白水平、高纖維蛋白原水平結直腸癌患者生存時間更短，這與上述多數報道結果相一致。對此，臨床醫生采用Alb-Fib評分對結直腸癌患者進行預后評估有一定的指導意義，同時可以對術前低白蛋白及高纖維蛋白原患者進行加強營養及抗凝治療上的干預，改善患者營養狀況及凝血功能，以期改善結直腸癌患者的預后情況。在Cox 單因素回歸分析中表明白蛋白水平、纖維蛋白原水平及Alb-Fib 評分均為結直腸癌患者的預后危險因素，但是在進一步的Cox多因素回歸風分析中卻將白蛋白水平及纖維蛋白原水平排除在外，最終表明Alb-Fib 評分為結直腸癌患者預后的獨立危險因素。本研究也有一定的缺陷，因為是單中心的回顧性分析研究，存在一定的選擇偏倚，而且樣本量還有待進一步的擴充，屆時還需要大樣本量、多中心的前瞻性的研究進行完善。

綜上所述，術前低血漿白蛋白、高纖維蛋白原的結直腸癌患者預后情況較差；Alb-Fib 評分是結直腸癌患者術后預后的獨立危險因素，可以將其作為一種簡便的預后評估指標。