吉非替尼對老年EGFR突變陽性肺腺癌患者腫瘤標志物、MMP-9及TIMP-1水平的影響及安全性評價

張椏銘，周千琦，王劍平

（鶴壁市人民醫院 藥學部，河南 鶴壁 458030）

非小細胞肺癌是指除小細胞肺癌之外的惡性腫瘤，包括常見的鱗狀細胞癌，腺癌，大細胞癌等。肺腺癌屬于非小細胞癌的一種，多起源于支氣管黏膜上皮［1］。肺腺癌患者的治療臨床上多采用多西他賽聯合順鉑化療治療，可改善咳嗽、胸痛等癥狀，但可能出現手腳麻木［2］。研究［3］表明，吉非替尼可改善表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）陽性晚期非小細胞肺癌患者的抑制肺癌腦轉移，延長患者生存期。本研究旨在探討吉非替尼對老年EGFR 突變陽性肺腺癌患者腫瘤標志物、基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）及基質金屬蛋白酶抑制劑-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1）水平的影響及安全性，現探究如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取鶴壁市人民醫院2020 年2 月至2021 年10 月100 例老年EGFR 突變陽性肺腺癌患者作為研究對象，依據治療藥物不同分為化療組和靶向組。化療組50 例，男29 例，女21 例；年齡61～72 歲，平均（67.00±2.28）歲；有吸煙史31 例，無吸煙史19 例；腫瘤位置為左肺30 例，右肺20 例。靶向組50 例，男27 例，女23 例；年齡61～72 歲，平均（66.00±2.35）歲；有吸煙史29 例，無吸煙史21 例；腫瘤位置為左肺28 例，右肺22 例。兩組基線資料經比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準

①經病理檢查確診為肺腺癌；②均為EGFR突變陽性；③年齡61～72 歲；④患者與家屬均已簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①其它惡性腫瘤；②嚴重心腦血管疾病；③認知功能障礙。

1.4 方法

1.4.1 化療組 給予多西他賽聯合順鉑治療。于第1 d 靜脈滴注多西他賽（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20093092，規格：0.5 mL∶20 mg/s）75 mg/m2，于第1 至3 天靜脈滴注順鉑注射液（江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20010743，規格：20 mL∶20 mg）75 mg/m2，21 d 為1 個周期，連續治療3 個周期。

1.4.2 靶向組 增加吉非替尼治療。給予吉非替尼片［齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20163465，規格：250 mg/片］口服治療，1 片/次，1 次/d。21 d 為1 個周期，連續治療3 個周期。

1.5 觀察指標

腫瘤標志物：比較兩組治療前、治療3 個周期末腫瘤標志物。于患者清晨空腹狀態下，抽取5 mL 肘靜脈血，以2 600 r/min 離心，持續11 min，分離血清，取適量血清標本采用放射免疫試劑盒（上海信帆生物科技有限公司）測定癌胚抗原（CEA）、糖類抗原153（CA153）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）水平。

血清相關因子水平：比較兩組治療前、治療3 個周期末血清相關因子水平。余2 mL 采用酶聯免疫吸附試劑盒（南京卡米洛生物工程有限公司）測定MMP-9、TIMP-1、神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平。

生存質量：比較兩組治療前、治療3 個周期末生存質量。①癌癥患者生存質量評定量表（EORTC-QLQ-C30）評估生存質量，分數0～100 分，分數越低表示生存質量越差；②癌癥治療功能評價量表（FACT-L）評估生存質量，共36 個條目，每個條目分數0～4 分，分數越低表示生存質量越高。

不良反應：比較兩組治療3 個周期期間不良反應。包括白細胞減少、胃腸道反應、谷丙轉氨酶升高、手腳麻木等。

1.6 統計學方法

參照SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（）表示，用t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者腫瘤標志物比較

兩組患者治療3 個周期末CEA、CA199、CA125、CA153 水平較治療前降低，靶向組低于化療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者腫瘤標志物比較（n=50,）

表1 兩組患者腫瘤標志物比較（n=50,）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.2 兩組患者血清相關因子水平比較

兩組患者治療3 個周期末MMP-9、TIMP-1、NSE 水平較治療前降低，靶向組低于化療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清相關因子水平比較（n=50,）

表2 兩組患者血清相關因子水平比較（n=50,）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組患者生存質量比較

兩組患者治療3 個周期末EORTC-QLQ-C30、FACT-L 評分較治療前升高，且靶向組高于化療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者生存質量比較（n=50,,分）

表3 兩組患者生存質量比較（n=50,,分）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組患者不良反應情況比較

化療組白細胞減少1 例、胃腸道反應2 例、手腳麻木1 例；靶向組谷丙轉氨酶升高1 例、胃腸道反應1 例。靶向組不良反應率4.00%（2/50）低于化療組8.00%（4/50），但差異無統計學意義（χ2=0.177,P=0.674）。

3 討論

肺腺癌早期不會有明顯的癥狀，但體質虛弱的部分人群會出現痰液里面帶有血絲，咳嗽不止，胸口悶痛、呼吸急促以及低熱等，隨著疾病進展，出現骨關節出現明顯的腫脹以及疼痛、聲音嘶啞、消瘦等。臨床上針對肺腺癌的治療多以多西他賽聯合順鉑化療為主，可改善腫瘤標志物水平，但長期應用可能引起白細胞減少［4］。研究［5］表明，吉非替尼靶向治療EGFR 陽性晚期非小細胞肺癌，可改善呼吸困難、聲音嘶啞等癥狀，提高生活質量。

多西他賽為紫杉類藥物，對微管蛋白聚合作用具有加強作用，破壞腫瘤細胞增殖，聯合順鉑的抗癌譜廣作用強的特點，發揮抗腫瘤協同作用，但患者易產生耐藥，影響化療效果，致使腫瘤標志物水平的改善效果不明顯［6］。吉非替尼對EGFR酪氨酸激酶配體與EGFR 的結合具有拮抗作用，抑制受體二聚化的發生，避免酪氨酸激酶區域磷酸化，對信號傳導的刺激具有抑制作用，拮抗腫瘤細胞分裂增殖進程，抑制腫瘤的進展，發揮抗腫瘤作用，降低CEA 釋放，抑制糖基化轉移酶活性，避免細胞表面糖類物質的形狀改變，降低糖類抗原的分泌，調節腫瘤標志物水平［7］。研究顯示靶向組治療3 個周期末CEA、CA199、CA125、CA153 水平低于化療組，表明吉非替尼可調節腫瘤標志物水平。

MMP-9 屬于基質金屬蛋白酶家族的一種，在惡性腫瘤中過量表達。TIMP-1 對MMP-9 的活性具有抑制作用。NSE 是一種酸性的烯醇化酶異構體，存在于神經元、神經內分泌細胞及神經細胞來源的腫瘤組織中。結果顯示靶向組治療3 個周期末MMP-9、TIMP-1、NSE 水平低于化療組，表明吉非替尼可調控血清相關因子水平。多西他賽聯合順鉑治療可抑制腫瘤細胞增殖，但由于其無特異性，在殺滅腫瘤細胞的同時也對機體正常細胞造成破壞，造成機體免疫功能降低，致使血清相關因子水平的調節效果一般［8］。吉非替尼屬于喹唑啉類衍生物，為一種EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，對三磷酸腺苷與酪氨酸激酶結合具有抑制作用，競爭結合ECFR 酪氨酸激酶的細胞內催化區，對磷酸化具有拮抗作用，從而對核內信息的傳遞具有抑制或阻斷作用，拮抗腫瘤生長，控制細胞的增殖、凋亡、新生血管生成和腫瘤轉移進程，降低NSE 分泌，抑制MMP-9 的過量表達，改善血清相關因子水平［9］。

多西他賽拮抗微管蛋白解聚，利于穩定性的非功能性微管束的形成，對腫瘤細胞的有絲分裂進程具有破壞作用，聯合順鉑與核蛋白及胞漿蛋白進行結合，發揮抗腫瘤效應，改善患者生存質量，但長期化療易引起白細胞減少、手腳麻木等不良反應［10］。吉非替尼可特異性結合EGFR，對酪氨酸殘基磷酸化具有抑制作用，阻斷其信號傳導通路，抑制腫瘤細胞增生，對腫瘤細胞凋亡具有誘導作用，從而改善咳嗽、呼吸困難等癥狀，提高患者生存質量，且其與化療相比，靶向治療的耐受性更好，針對性強，降低對機體正常細胞的破壞，安全性更高［11］。結果發現兩組患者治療3 個周期末EORTC-QLQ-C30、FACT-L 評分較治療前升高，且靶向組高于化療組（P＜0.05）；靶向組不良反應率低于化療組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。表明兩種方案均有較高安全性，且吉非替尼可改善其生存質量。

綜上所述，吉非替尼治療老年EGFR 突變陽性肺腺癌患者，可調節血清相關因子水平，調控腫瘤標志物水平，改善患者生存質量，有較高的安全性，療效優于多西他賽聯合順鉑治療，值得臨床推廣應用。