大劑量丙種球蛋白輔助治療CMV患兒的效果及其對肝功能及肝脾回縮效果的影響價值

麻冬梅，李鳳啟，張敏，范少杰

［周口市婦幼保健院（市兒童醫院）1.西藥房；2.兒科，河南 周口 466000；3.周口市傳染病醫院結核病三病區，河南 周口466000］

巨細胞病毒性（CMV）肝炎為一類因CMV 感染而發病，并以肝功能異常、肝脾腫大以及黃疸等為主要癥狀的，最終可進展為肝衰竭甚至死亡的疾病［1］。患者多疾病進展緩慢且起病隱匿，若治療不及時患兒易出現肝衰竭甚至危及其生命，然而臨床針對該病并無完善、統一的治療標準方案［2］。更昔洛韋是一種高活性的抗CMV 制劑，也是臨床CMV 肝炎患兒治療一線用藥，但患兒可能出現肝損害以及骨髓抑制等不良反應，且治療效果有限，故尋求有效、合理的用藥方案十分必要［3］。丙種球蛋白為一類類似于人體免疫球蛋白G（IgG）及其亞型類似的藥物，對人體免疫有較強增強效果，大劑量應用不僅可提升患兒免疫力，還能對其毒素進行中和，對其異常免疫進行阻斷，從而對患兒肝臟進行保護減少其肝損傷的進展，采用其與更昔洛韋聯合治療CMV 肝炎患兒可能會取得較好的治療效果［4］，本研究CMV 肝炎患兒采用更昔洛韋聯合大劑量丙種球蛋白治療，并觀察其效果及對患兒肝功能及肝脾回縮效果的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月至2020 年3 月周口市婦幼保健院（市兒童醫院）CMV 肝炎患兒98 例作為研究對象，根據隨機數字表法將其分為兩組。輔療組49 例，其中女18 例，男31 例；病程（1.71±0.84）個月；年齡（56.73±11.06）d；肝腫大程度：重度8 例，中度22 例，輕度19 例。常規組49 例，其中女20 例，男29 例；病程（1.55±0.79）個月；年齡（57.32±11.54）d；肝腫大程度：重度7 例，中度21 例，輕度21 例。兩組年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①均滿足CMV 肝炎相關診斷［5］，且丙肝、甲肝和乙肝全套檢查均顯示相應抗體陰性，風疹、EB 以及單純皰疹病毒亦顯示陰性；②患兒血抗CMV-lgM 檢查陽性、谷丙轉氨酶上升且表現為黃疸消退延遲等癥狀；③監護人簽署知情同意書，倫理委員會批準。排除標準：①合并心臟以及代謝、血液系統等先天不全患兒；②中毒性肝炎以及藥物相關型肝炎患兒；③研究治療及用藥相關禁忌證患兒；④合并膽道畸形等病變者等。

1.2 方法

常規組患兒接受保肝、退黃，合并心肌酶譜異常變化的患兒給以心肌營養制劑對癥支持、伴感染的患兒給予抗生素抗感染等常規治療，以及更昔洛韋（國藥準字H20051265，上海新亞藥業有限公司）5 mg/kg 溶于5%葡萄糖注射液100 mL中，12 h/次靜脈滴注，給藥間隔＞1 h，持續給藥2周。待患兒尿CMV-DNA 檢測變為陰性后接受維持性給藥，輔療組在該基礎上加用凍干靜注人免疫球蛋白（丙種球蛋白）（國藥準字S10980010，江西博雅生物制藥股份有限公司）400 mg/（kg·d）大劑量肌肉注射，持續給藥5 d，其余治療同常規組，均治療4 周后觀察效果。

1.3 觀察指標

1.3.1 退黃療效 觀察并記錄各患兒尿CMV-DNA轉陰、血CMV-IgM 轉陰、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）恢復正常時間、總膽紅素（TBIL）恢復正常時間和黃疸消退時間，其中，血CMV-IgM 以酶聯免疫吸附法測定，尿CMV-DNA 則行聚合酶鏈式反應測定，比較兩組患兒以上指標差異評價其退黃效果。

1.3.2 肝脾回縮效果 分別在治療前、4 周末采用B 超對各患兒脾、肝進行檢查，比較其肝脾回縮效果。

1.3.3 肝功能 分別對各患兒治療前及4 周末血清γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、ALT、直接膽紅素（DBIL）和TBIL 等肝功能指標以全自動生化分析儀（型號：CM-800，基蛋生物科技股份有限公司）測定。

1.3.4 不良反應 記錄各患兒中性粒細胞減少發生情況并比較。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，比較用t檢驗；計量資料用百分率（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組退黃療效比較

輔療組患兒尿CMV-DNA 轉陰、血CMV-IgM轉陰、ALT 恢復正常、TBIL 恢復正常和黃疸消退時間均快于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒尿CMV-DNA 轉陰、血CMV-IgM 轉陰和黃疸消退時間比較（n=49,,d）

表1 兩組患兒尿CMV-DNA 轉陰、血CMV-IgM 轉陰和黃疸消退時間比較（n=49,,d）

2.2 兩組肝脾回縮效果比較

輔療組治療4 周末脾及肝均較常規組明顯減小，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒肝脾回縮效果比較（n=49,）

表2 兩組患兒肝脾回縮效果比較（n=49,）

注：?組內比，P＜0.05。

2.3 兩組肝功能有關指標比較

輔療組治療4 周末GGT、ALT、DBIL 和TBIL 均較常規組明顯減小，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒GGT、ALT、DBIL 和TBIL 比較（）

表3 兩組患兒GGT、ALT、DBIL 和TBIL 比較（）

注：1）組內比，P＜0.05；2）組間比，t=6.751 0,22.101 5,9.766 3,11.797 1,P=0.000 0,0.000 0,0.000 0,0.000 0。

2.4 兩組患兒不良反應比較

輔療組發生中性粒細胞減少2 例，常規組發生9 例，輔療組低于常規組（χ2=5.017 8,P=0.025 1），均停止用藥5 d 后緩解，尿常規和腎功能兩組均正常，且均無腦水腫出現。

3 討論

CMV 為皰疹病毒中的一類，具有較強的潛伏-活化特性，以人類為主要宿主，侵入機體后其逆轉錄酶可參與RNA 向DNA 的轉錄進程，以進行自身的增值，患兒免疫正常時多無明顯癥狀，免疫力降低時，可表現出多系統、多臟器特別是肝臟的損害［6］。有研究顯示［7］：嬰幼兒肝炎中，45.3%～78.5%左右和感染CMV 相關，并表現出肝脾腫大、肝損傷和黃疸等，其中，10%～15%的患兒患病遠期可出現視力、聽力和智力等神經系統并發癥，故對其有效、積極治療對臨床意義重大。更昔洛韋為兒童CMV 感染首選藥物，可對具有廣譜抗病毒活性，但其治療所需時間長，療效有限且費用較高，患兒還可能出現骨髓抑制、肝損傷等后遺癥，臨床對CMV 的治療也無完善、標準的治療規范，故尋求科學、有效的用藥方案是該病臨床治療的重點。

丙種球蛋白是一種提取自人混合血漿中的，可提升機體免疫球蛋白的制劑，可對患兒體內免疫因子和細胞進行調節，還可阻斷血小板聚集和細菌等病原體，常用于小兒支原體肺炎、川崎病以及血小板減少性紫癜等的治療［8］。本研究輔療組患兒尿CMV-DNA 轉陰、血CMV-IgM 轉陰、ALT 恢復正常、TBIL 恢復正常和黃疸消退時間均快于常規組；肝脾回縮：4 周末脾及肝均較常規組明顯減小；肝功能：4 周末GGT、ALT、DBIL 和TBIL 均較常規組明顯減小，輔療組不良反應中性粒細胞減少癥低于常規組（P＜0.05）。提示，常規更昔洛韋抗CMV 病毒治療基礎上聯合大劑量丙種球蛋白輔助治療CMV 肝炎可有效促進患兒黃疸消退，同時改善患兒肝功能和肝脾回縮狀態，且不良反應較常規組低，分析原因：更昔洛韋在進入人體后的由CMV UL97 基因編碼的蛋白激酶進行初次磷酸化，因此，在機體感染CMV 后其在被感染的細胞中較未感染細胞活性強100 倍，而表現出較高的CMV 選擇性［9］。丙種球蛋白注射液中富含免疫球蛋白G（IgG）和相關亞型，大劑量給予后患兒體內IgG 血清含量迅速升高，對其體內CMV 病毒產生抵抗和快速清除效應，還可封閉患兒巨噬細胞FC 相關受體，與CMV 病毒上相應抗體相結合形成螯合物，從而被機體排出體外，此外，丙種球蛋白中還包含有麻疹、流感、CMV 以及柯薩奇等病毒的特異性、針對性抗體，可在病毒入侵早期快速、有效的對CMV 抗原進行中和，進而對其介導的相關免疫反應進行封閉；還可參與患兒細胞、體液免疫以及免疫調節進程，抑制CMV 病毒的復制進程，進而有效輔助更昔洛韋的抗病毒作用，促進相關癥狀的改善［10］。另有學者將丙種球蛋白和干擾素聯合用于傳染性單核細胞增多癥后發現，增加丙種球蛋白治療后患兒T 淋巴細胞相關亞群水平得到有效調節，ALT 等肝功能指標也得到有效改善，得出丙種球蛋白對患兒免疫功能以及肝功能有較好提高作用，與本研究所觀察到的患兒肝功能改善效果相一致［11］。丙種球蛋白聯合更昔洛韋治療后患兒不良反應減少，可能是由于丙種球蛋白中的IgG 與人體IgG 具有同源性，且其不僅可以提升患兒IgG 血清含量還可對其髓鞘的再生產生促進作用，保護患兒神經系統，阻斷CMV 自肝臟向其他臟器擴散，減少不良反應和后遺癥的出現［12］。

綜上所述，CMV 肝炎患兒常規更昔洛韋治療的基礎上聯合丙種球蛋白大劑量肌注輔助治療可有效促進其黃疸消退，改善肝脾回縮癥狀的同時提升其肝功能，且不良反應較少。本研究觀察時間較短，患兒例數有限，且未對治療前、后患兒細胞、體液免疫相關因子變化進行測定、比較，后期將擴大患兒數量，補充相關指標檢測內容，多方位、多層次的進行研究，以期為臨床CMV 肝炎治療提供參考。