黃芩清熱除痹膠囊聯合甲氨蝶呤治療活動期類風濕關節炎的平行對比研究*

徐昌萍 曹云祥 黃傳兵

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以關節腫脹畸形，功能喪失為主要癥狀表現的以關節滑膜炎為主的自身免疫性疾病[1]，病變部位主要集中在遠端指間關節、腕掌側，甚至累及雙肘關節、雙踝關節、雙膝關節等。在治療部分，目前西醫對此病活動期的治療推薦的藥物仍以非甾類消炎止痛藥、DMARDs、糖皮質激素、手術治療等為主，不良作用較多，許多患者不能耐受。而聯合以中醫理論為指導思想的中醫藥療法已被證實有效[1]，通過辨證論治，其方法靈活、療效明顯、不良作用小，容易被患者接受。

在長期臨床實踐中已觀察到，類風濕關節炎(RA)患者口服黃芩清熱除痹膠囊聯合甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)口服治療活動期類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis,RA)，能夠在減患者痛苦的基礎上有效地緩解炎癥，生理指標能夠得到有效控制，改善患者生活水平，有一定的療效[3]。

1 資料與方法

1.1 一般資料使用2020年1月1日起為期3個月內在安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕免疫科進行醫治的RA患者，共60例，將其按照統計學方法分成2組，治療組和對照組各30例。治療組男女比達到1∶4，年齡：25～65歲，平均(45.80±11.45)歲；對照組男女比為1∶3；年齡25 ～65歲，平均(45.87±12.64)歲。2組在上述一般資料上進行對比差異無統計學意義，可比。全部受試者關節炎活動期發作，需要簽訂相關的同意書，本次研究得到院內的倫理委員會審查通過。

1.2 診斷標準RA使用2010年《類風濕關節炎診斷及治療指南》[4]進行評價。

1.3 納入與排除標準納入:年齡25～65歲;滿足以上西醫診治標準;中醫辨證為尪痹(濕熱痹阻證)。排除標準:對試驗藥物成分過敏者;晚期關節重度僵硬、畸形、喪失勞動力者和或其他系統疾病患者;嚴重肝腎功能損害、妊娠哺乳期女性;不遵醫囑或依從性不良及無法判斷療效者。

1.4 治療方法對照組:使用甲氨蝶呤劑量為10 mg，1次/周(上海上藥信誼藥廠有限公司；國藥準字H31020644)口服使用。

治療組:在對照組基礎上使用黃芩清熱除痹膠囊(黃芩、薏苡仁、桃仁、威靈仙、梔子、糊精。院內制劑，生產專利號:ZL201110095718.X)口服，每次3粒，3 次/d，療程均為8周。

1.5 指標檢測使用全自動儀器法檢測紅細胞沉降率(ESR)，生化儀器檢測超敏C反應蛋白(hs-CRP)，類風濕因子(RF)、抗環瓜氨酸肽抗體(CCP)。本次試驗的全部信息和指標全部由安徽省中醫院檢驗中心進行采集。

1.6 觀察指標①評價標準(依照 2002 年《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]有關內容),依照患者中醫體征測評條件、臨床癥狀、尼莫地平法進行相應的計算，當證候積分≥95%可以評價為痊愈;證候積分≥70%可以將其評價為顯效;證候積分≥30%可以評價為有效;證候積分均不滿足上述條件時評價為無效。②中醫主癥評分:中醫癥狀量化分級并對患者逐個進行調研，請參照《22個專業95個病種中醫診療方案》[6]。關節疼痛通常分級標準為 5 個級別：0分(沒有痛感);1～3分(輕度，但能夠進行日常活動);4～6分(中度疼痛，影響工作，但生活仍能自理);7～9 分(嚴重痛感，不能自理);10分(疼痛十分嚴重，不能容忍)。關節腫脹將其分成4個級別:0分(關節沒有出現腫脹或消失);1分(出現腫脹且皮色發紅);2分(關節出現了顯著腫脹，皮膚色澤發紅);3分(關節發生嚴重的腫脹，皮膚色澤發紅)。活動受限程度可分為四個等級:0分(活動不受限);1分(活動輕微受限);2分(活動顯著受限);3分(嚴重受限)。③患者在診治前后1周關節分數，使用視覺模擬評分法(VAS)對其進行評價，從無痛到最痛將其分成0～10分，讓患者按照自己的感受級別進行劃分。④關節腫脹狀態:無腫脹記錄為0分;關節輕度腫脹、沒有達到骨突部將其記錄為2分;中度腫脹并出現了與骨突部齊平癥狀記錄為4分;高度腫脹或腫脹超過骨突部位將其記錄為 6 分。

1.7 不良事件記錄對出現的不良事件進行細致記錄，如出現時間、具體情況、持續時間以及嚴重狀態等。

2 結果

2.1 臨床療效治療組總有效率93.33%大于對照組70.00%，差異有統計學意義。見表1。

2.2 臨床癥狀評分2組患者治療前相關指標差異均無統計學意義，可進行后續比較。和診治前對比，2組患者 VAS 評分、關節腫脹、中醫證候積分存在差異性;與對照組相比，治療組在診治后除中醫證候積分其余指標差異均存在統計學意義。見表2。

表2 2組活動期類風濕關節炎患者臨床癥狀評分比較 (分，

2.3 實驗室指標2組治療后RF、ESR、hs-CRP均明顯降低，差異有統計學意義;與對照組相比，治療組治療后RF、ESR、hs-CRP均明顯降低，差異有統計學意義。見表3。

表3 2組活動期類風濕關節炎患者實驗室指標比較 (例，

2.4 治療期安全性觀察治療組未發生嚴重治療不良作用，對照組患者中2例發生輕度治療不良作用，其臨床表現為惡心、胃脘不適等，以及肝功能谷丙轉氨酶升高1例，經制酸護胃護肝等對癥治療后恢復正常，無因不良反應而退出本次臨床觀察的受試者。

3 討論

RA的治療上，主要以控制疾病的炎癥活動，以達到緩解病情或降低水平活動為目標，RA的藥物治療主要包括非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、緩解病情抗風濕藥(DMARDs)、糖皮質激素等[7]。NSAIDs是RA治療中常用的藥物、此類藥物能緩解疼痛，但不能控制疾病活動進展，因此，同時應加用DMARDs藥物，但是RA病情纏綿難愈，并發癥多，所以，中醫藥的介入為患者健康保駕護航提供了新途徑。

中醫學將RA歸為“痹證”范疇，又名“尪痹”[8]。從病程上講，它可分為慢性與活動期，活動期多數熱痹，常兼濕邪、邪毒、燥邪等雜合致病，慢性多與風寒濕三氣相關，關節疼痛、屈伸不利、關節浮腫、常無灼熱感、伴氣血閉阻不通之證。從中醫治療上看，對于疼痛無非是不榮則痛、不通則痛。針對氣血生化不足、髓海空虛、正氣不足以抗邪者，可選用補益氣血、填精益髓之品。針對肢體經絡痹阻不通、諸邪留滯經絡，可考慮藤類、蟲類藥物，取其曲直生長，通達四方，攻伐走竄之性。再根據寒熱邪實之別佐以輔助。

臨床驗案中，RA活動期多屬濕熱證，黃芩清熱除痹膠囊是安徽中醫藥大學第一附屬醫院劉健教授創制而成，屬于院內制劑，藥物組成為黃芩、梔子、威靈仙、薏苡仁、桃仁，輔料為糊精[9，10]。方中黃芩清熱燥濕、解毒涼血；梔子清三焦熱毒；威靈仙祛風除濕，通達經絡；薏苡仁利水滲濕、兼能清熱；桃仁活血化瘀、消腫止痛，諸藥合用，共奏清熱除濕止痹之效，對濕熱證類痹證有獨特療效。

現代藥理學研究表明，黃芩具有抗菌、抗病毒等臨床功效，其抑制作用包含：①穩定肥大細胞膜，降低炎性介質出現；②減少花生四烯酸生成，從而控制炎性介質[11-13]。梔子可抗炎，抗腫瘤，抗抑郁，有效緩解肝細胞變性與壞死的情況發生[14-16]。威靈仙富含皂苷類、黃酮類、木脂素類等化合物，具有免疫抗炎及鎮痛作用[17-19]。薏苡仁含有薏苡仁酯等41種以上化學成分，能抑制腫瘤細胞分裂，調節機體免疫系統功能[20-23]。桃仁含有脂類、糖類、蛋白質、苦杏仁酶、尿囊素酶、乳糖酶等，不同化學成分對各系統有抗菌抗炎、抗過敏、抗腫瘤、延緩衰老等作用[24-27]。

在本研究中，CCP在2組的比較中P>0.05，差異無統計學意義，引起本結果的原因可能是由于樣本量過小，其次是研究設計方法不完善所致。

研究中顯示，雖然2組關節疼痛評分、腫脹評分均改善(P<0.05)，但對照組的指標改善不及治療組(P<0.05)；在改善疾病活動性指標方面，與對照組比較，治療組患者ESR、HS-CRP、RF均改善(P<0.01，P<0.05)。

綜上，黃芩清熱除痹膠囊聯合甲氨蝶呤治療能明顯改善活動期RA患者關節疼痛、腫脹情況，降低各項疾病活動指標，且黃芩清熱除痹膠囊聯合甲氨蝶呤治療優于單獨使用甲氨蝶呤治療。