中醫藥干預DNP作用機制研究進展

雷佳妮 王之瑩 鄭 敏

糖尿病周圍神經病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，是指排除其他相關因素情況下，糖尿病患者出現周圍神經功能紊亂相關的癥狀和(或)體征。常見的癥狀是肢體的麻木、疼痛、燒灼感和其他異常感覺[1]。臨床以遠端對稱性多發性神經病(DSPN)最為常見。它在早期階段是相對可逆的，但在后期可能發展為難治的神經病變。最近，一項對15992名2型糖尿病患者進行的全球前瞻性觀察性研究指出，與蛋白尿(4.3%)相比，周圍神經病變(7.7%)的患病率更高[2]。此外，據報道，在診斷2型糖尿病時，DPN的發病率高達35%。早期糖尿病已對當前世界造成巨大的影響與壓力，目前估計全世界有3.74億人受到影響，預計到2045年這一數字將增加到5.48億人(占全球成人人口的8.6%)[3]。

中醫類文獻目前對于DPN并沒有確切的專病病名。但據其臨床表現可歸屬于“消渴”“痹證”“痿病”“脈痹”等范疇。中醫學認為[4]，消渴病日久多發展為痰瘀阻絡證，DNP病程較長、難以緩解的特征均與痰瘀致病的特點相一致。現代醫學研究也表明，血小板聚集增加，脂質代謝異常，微循環的狹窄、阻塞和損害，以及神經元缺血和缺氧都與此病有關。這與中醫學痰瘀阻絡致病理論相符合。歷代中醫學家也創造了很多治療DNP的經典方，比如補陽還五湯、黃芪桂枝五物湯等。隨著現代醫學的發展，中醫藥不僅在臨床應用廣泛，而且有很多相關實驗研究。目前關于中醫藥干預DNP的作用機制主要集中在中醫藥可調節線粒體能量代謝、減輕神經脫髓鞘病變程度、調節炎性因子分泌、抑制氧化應激等方面。為進一步為中醫藥防治DNP提供研究基礎?，F將國內外近年來中醫藥干預DNP作用機制的研究現狀進行以下綜述，并展望未來中醫藥防治DNP的應用前景。

1 中醫藥調節線粒體能量代謝

DPN是一種具有高能量需求的周圍神經系統的進行性神經退行性疾病，線粒體功能障礙被認為是DPN發病機制中的一個重要因素[5]。單磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)/過氧化物酶增殖體激活受體-γ共激活劑1α(PGC-1α)軸在調節線粒體能量代謝中起著關鍵作用。越來越多的臨床證據表明，抑制AMPK/PGC-1α通路導致神經元或施萬細胞(SCs)的線粒體功能紊亂，從而導致DPN的神經元凋亡、遠端軸突病變和神經脫髓鞘。一些中藥配方或中草藥提取物可能通過激活AMPK/PGC-1α途徑和改善線粒體功能對DPN有潛在的神經保護作用。周圍神經的正常線粒體活性取決于一系列維持神經元和SCs代謝穩態的線粒體蛋白的功能。有研究發現，在糖尿病狀態下，背根神經節(DRG)神經元AMPK /PGC-1α出現表達下調，線粒體生物能譜受損[6]。中藥丹參中發現的丹酚酸B是其中含量最高的生物活性成分，它能夠抑制細胞內自由基過度生成，促進神經以及血管的再生以及抗氧化物質的生成，改善線粒體能量供應等神經保護作用。有實驗發現，丹酚酸B干預給予經高糖處理的 SCs后，Bcl-2的表達顯著升高，Caspase-9及 Caspase-3激活減少，以劑量依賴方式拮抗凋亡通路的激活以改善DPN[7]。

2 中醫藥減輕神經脫髓鞘病變程度

目前研究中發現的DPN可能的病理生理機制包括增強多元醇途徑活性、增加晚期糖基化終產物、活性氧(ROS)累積和以神經元凋亡、軸突變性或神經脫髓鞘為特征的神經營養缺乏。周圍神經脫髓鞘是糖尿病患者周圍神經病變發展的慢性并發癥。而脫髓鞘病變與高糖環境下的髓鞘SCs的細胞自噬關系密切[8]。維持一定程度的細胞自噬活性會提高SCs清除有害物質堆積的能力，并提供能量供應，改善髓鞘組織自我修復的能力[8]。而在DPN的狀態下，由于SCs自噬活性受到抑制[9]，胞內有害物質啟動凋亡程序，使SCs溶解脫落，產生脫髓鞘病變。中醫藥在治療 DPN 方面具有多機制、多靶點等優勢，在實驗研究中，尹昀東[10]發現中藥復方芪歸糖痛寧顆粒(藥物組成：黃芪、當歸、生地黃、延胡索、葛根、雞血藤和威靈仙，比例10∶4∶4∶3∶4∶5∶3)能夠抑制SCs的 miRNA-155 表達，影響其細胞自噬，從而減輕高糖環境下引起的細胞凋亡。謝駿[11]從整體和分子水平發現使用中藥筋脈通(藥物組成：菟絲子、女貞子、桂枝、細辛、延胡索、水蛭等)能夠通過升高DPN大鼠血清NRG1水平，促進坐骨神經Caspr表達，抑制APP聚集，改善坐骨神經病理形態異常，提高機械痛閾值，增加足底皮膚IENFD，改善痛覺過敏，從而發揮髓鞘保護作用。

3 中醫藥調節炎性因子分泌

有研究表明，炎癥細胞因子在DNP過程中起著重要作用。這些炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和參與了DNP的過程[12]。長期的高血糖會導致神經髓鞘蛋白的糖基化，糖基化的髓鞘蛋白隨后會被某些特定的巨噬細胞吞噬，導致神經脫髓鞘和髓鞘抗原的暴露。這些抗原的激活導致T細胞產生各種細胞因子(包括TNF-α)，引發自身免疫反應并介導炎癥反應。TNF-α參與調節慢性炎癥、免疫反應和各種代謝異常，促進T細胞增殖并刺激細胞因子的產生[13]。此外，TNF-α對樹突狀細胞也有毒性，導致脫髓鞘，并刺激單核細胞和內皮細胞分泌IL-1β和IL-6等細胞因子，直接和間接地促進其自身增殖，最終導致管腔變窄、血流動力學異常、灌注不足和神經及其營養血管受損[14]。近期有分析顯示，與無周圍神經病變的2型糖尿病患者和健康對照組相比，患有周圍神經病變的2型糖尿病患者的血清TNF-α水平明顯升高[15]。在臨床研究中，田曉玲等[16]發現黃芪桂枝五物湯能夠減少AGEs的蓄積，抑制NF-κB激活及其所引發白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥介質的釋放，避免細胞受損和功能紊亂，從而達到治療DPN的效果。同時通過對黃芪桂枝五物湯治療DNP相關靶點進行研究，結果發現黃芪桂枝五物湯組成中的相關蛋白功能可能主要體現在直接或間接地發揮降糖作用及保護神經纖維、抑制炎癥反應、減少脂質代謝紊亂、調節機體免疫系統和促進表皮生長因子增長，從而減輕DPN的發生、發展。

4 中醫藥抑制氧化應激

氧化應激反應參與了DPN的發病過程，在患者血糖代謝障礙作用下，激活周圍神經纖維細胞糖酵解、蛋白激酶C，造成細胞膜內外電位超級化，使Na+-K+-ATP酶活性降低，導致神經傳導速度減慢，并在此病理過程中產生大量超氧化物，使線粒體結構遭到破壞，促使能量代謝障礙，導致神經元細胞凋亡。有研究表明血清EC-SOD活性與中國的T2DM患者病情進展相關[17]，較高的血清EC-SOD濃度與發生的遠端感覺運動性多發性神經病有關[18]。EC-SOD可通過激活糖尿病腎臟中的AMPK及其下游通路，改善高血糖誘導的氧化應激、凋亡和炎癥[19]。通過這些結果，有學者預測SOD可能是T2DM慢性糖尿病并發癥的一個指標，而用于治療DPN的α-硫辛酸和依帕司他可提高SOD水平[20,21]。有研究發現針對氣虛血瘀證的患者，使用黃芪可調節糖脂代謝、改善體內微循環、增強機體的免疫

功能、抗氧化應激[22,23]?，F代藥理學研究表明[24]，活血化瘀類中藥通過調節影響神經代謝物質水平，修復受損神經，解除機體疼痛，并對血小板聚集發揮抑制作用，使血黏度降低，改善機體血流動力學及微循環等作用，延緩或逆轉DPN發生及發展。丹參、當歸、赤芍以及川芎可保護微血管、改善循環、促進周圍神經損傷的修復及再生。諸藥合用，可明顯降低血糖，抗氧化應激，改善血液微循環，提高血氧的供應，一定程度延緩DPN病情進展，避免神經細胞的缺氧及營養不足，從而促進損傷的周圍神經修復。

5 總結

古現代醫家對治療消渴痹證均有論述，如今中醫藥的理論與現代醫學生物技術接軌，中藥藥物機制作用的研究也不斷深入，目前中醫藥主要集中在復方藥為主，多由活血化瘀及滋陰補腎的中草藥組成，如黃芪、地黃、桂枝、蘇木、雞血藤等，但復方成分復雜，藥物之間的相互作用尚未明確，缺乏對于單味藥物的深入研究，這對更進一步明確藥物對疾病的具體治療機制的研究存在阻礙，現代藥理實驗顯示以上中草藥可通過調節多種機制改善DPN，但主要通過調節免疫以及抗炎等方面降低胰島功能破壞，控制DPN的發展，體現出中藥的多靶點、多機制、多途徑作用。但目前中醫藥治療 DPN的作用機制尚未完全明確，中醫藥干預 DPN從免疫細胞、細胞因子、基因等方面驗證了中醫藥可以調節免疫、抑制氧化應激進而達到顯著療效，但數據結果有限，臨床研究較少。希望在之后的研究中能夠加強關注這些薄弱領域，從而進一步深入研究中醫藥治療 DPN 的優勢，為中醫藥的發展提供更多的機會。