血清胱抑素C 和NT-proBNP 對膿毒癥心肌病嚴(yán)重程度及預(yù)后的預(yù)測價值

李鳳林 ，苗永政 ，李敏 ，，呂紅霞 ，

1.濟(jì)南市第八人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山東濟(jì)南 271100；2.濟(jì)南市第八人民醫(yī)院檢驗科，山東濟(jì)南 271100

膿毒癥是宿主對感染產(chǎn)生的失控反應(yīng)，并出現(xiàn)危及生命的器官功能障礙[1]，病死率高達(dá)55%。心臟做為最易受累的器官之一，研究表明，大約50%的膿毒癥患者存在心肌抑制或損傷，稱為膿毒癥心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy,SICM),膿毒癥患者一旦發(fā)生SICM,死亡風(fēng)險較前增加1 倍[2]，因此早期識別、評估SICM 并能指導(dǎo)臨床治療，意義重大。目前研究證實，胱抑素C（cystantin C,Cys C）是膿毒癥急性腎損傷早期生物學(xué)標(biāo)志物之一[3]，心腎功能相互交互，關(guān)系密切，而且Cys C 與心力衰竭嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后方面已得到證實[4-6]，有關(guān)Cys C 與SICM 的研究尚少。本研究選取2020 年6 月—2021年10 月濟(jì)南市第八人民醫(yī)院收治的64 例膿毒癥患者，詳細(xì)探討Cys C 和 N 端腦鈉肽前體（NT-proBNP）對SICM 患者病情嚴(yán)重程度評估及28 d 死亡預(yù)后的預(yù)測價值。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性研究方法，選取本院重癥醫(yī)學(xué)科收治的膿毒癥患者64 例，根據(jù)入住ICU 時的左室射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction, EF）分為29 例膿毒癥心肌病組（SICM 組）（EF＜50%）和35 例非膿毒癥心肌病組（非SICM 組）（EF≥50%）。非SMID 組男24 例，女11例，平均年齡（71.46±12.88）歲；SMID 組男 15 例，女14 例；平均年齡（72.34±9.73）歲。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合膿毒癥3.0 相關(guān)指南[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②且按照膿毒癥3.0 標(biāo)準(zhǔn)治療和管理；③年齡＞18 周歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①自身免疫性疾病、結(jié)締組織病使用免疫抑制劑或激素；②或合并慢性惡性腫瘤；③明確器質(zhì)性心臟病導(dǎo)致的急性或慢性心功能不全；④慢性肝腎功能不全；⑤妊娠期或哺乳期。

1.3 方法

統(tǒng)計所有研究對象的病歷資料信息，1、3、5 d進(jìn)行急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Scoring System, APACHEⅡ）評分,序貫性器官功能衰竭評估（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）評分、NT-proBNP、Cys C，C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein,CRP）、降鈣素原（procalcitonin, PCT）、肌酐（creatinine,Cr）等,并測定入住 ICU 時的 EF 值，隨訪納入研究對象的28 d 存活情況。

血漿 NT-proBNP 和 Cys C 檢測 ：轉(zhuǎn)入 ICU 即 刻抽取靜脈血測得數(shù)值作為1 d 數(shù)值，在3、5 d 均在清晨空腹留取靜脈血，檢測血漿NT-proBNP 和Cys C水平。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用Graphpad 7.0 進(jìn)行繪圖。對于連續(xù)變量，符合正態(tài)分布的計量資料用（）表示，采用t檢驗；不符合正態(tài)性分布的采用P50(P25,P75)進(jìn)行描述，非參數(shù)檢驗比較；計數(shù)資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗，對于APACHEⅡ、SOFA、NT-proBNP、Cys C4 個指標(biāo)進(jìn)行了1、3、5 d 重復(fù)測量，選擇混合線性模型分析其重測時點與分組之間的交互效應(yīng)，并采用LSD 法進(jìn)行了組間和組內(nèi)的兩兩比較。然后針對SICM 組，采用受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve,ROC 曲線）和ROC 曲線下面積（area under ROC curve,AUC）分析 1、3、5 d 時點NT-proBNP、Cys C4 個指標(biāo)評估膿毒癥心肌病患者28 d 轉(zhuǎn)歸。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床指標(biāo)比較

兩組患者既往史、感染灶、機(jī)械通氣、入住ICU天數(shù)等臨床指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；其中 SICM 組病死率 62.07%，非 SICM 組的病死率34.29%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床指標(biāo)比較

2.2 兩組患者病情嚴(yán)重程度比較

SICM 患者的 NT-proBNP、Cys C、APACHEⅡ、SOFA 評分在 1、3 呈上升趨勢，3 d 最高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），非 SICM 患者的 NT-proBNP、Cys C 、APACHEⅡ、SOFA 評分在 1、3、5 d 呈下降趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。SICM 組在 1、3、5 d NT-proBNP、Cys C 和非SICM 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者病情嚴(yán)重程度比較

2.3 SICM 組 28 d 存活情況 ROC 曲線分析

1 d 時，APACHEⅡ、NT-proBNP、CysC 的AUC 分別為 74.10%、74.2%、73.2%，說明 NT-proBNP 的預(yù)測膿毒癥心肌病患者28 d 死亡效果較好，NT-proBNP 分界值取 1 385 pg/mL 時,預(yù)測 SICM 組 28 d死亡預(yù)后的敏感度為88.89%，特異度為54.55%。3 d 時，APACHEⅡ、NT-proBNP、Cys C 的 AUC 分別為78%、70.2%，69.7%，說明APACHEⅡ評分的預(yù)測膿毒癥心肌病患者28 d 死亡效果較好，APACHEⅡ評分分界值取15 分時，預(yù)測SICM 組28 d 死亡預(yù)后的敏感度為77.78%，特異度為72.73%。5 d 時，APACHE Ⅱ 、NT-proBNP、Cys C 的 AUC 分 別 為82.1%、73.7%、79.8%，APACHEⅡ的預(yù)測價值在三者中略高，但CysC 預(yù)測膿毒癥心肌病患者28 d 死亡效果也較好，CysC 分界值取1.17 mg/L 時，預(yù)測SICM 組28 d 死亡預(yù)后的敏感度為100%，特異度為54.55%。見表3、圖1。

圖1 NT-proBNP、APACHEⅡ評分、SOFA 評分、Cys C 和PCT 預(yù)測膿毒癥心肌病患者的 ROC 曲線分析

表3 NT-proBNP、APACHEⅡ評分,SOFA 評分，Cys C 和PCT 對膿毒癥心肌病患者28 d 死亡的預(yù)測價值

3 討論

Parker 和 Parrillo 等于 1984 年最先提及膿毒癥心肌病這一名詞，是指由膿毒癥相關(guān)的與冠脈缺血無關(guān)的心功能障礙綜合征，主要特征就是可逆的、急性的左室射血分?jǐn)?shù)降低，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與膿毒癥相關(guān)的心肌抑制因子、心肌細(xì)胞凋亡、鈣水平失衡及線粒體功能障礙等有關(guān)[7]，盡管目前沒有統(tǒng)一的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)，但SICM 是膿毒癥休克死亡的獨立危險因素，增加膿毒癥病死率[8]。膿毒癥心肌病相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物具有簡便、即時、可以反復(fù)監(jiān)測等特點，在膿毒癥心肌病早期評估、動態(tài)監(jiān)測及評價預(yù)后等方面具有獨特優(yōu)勢，因此成為目前研究的熱點。

目前研究證實，NT-proBNP 已做為心力衰竭較為可靠的生物學(xué)標(biāo)記物，在研究心力衰竭的診斷、動態(tài)評估及預(yù)后預(yù)測價值方面有不可替代的優(yōu)勢[9-11]，在心室壓力或容積發(fā)生明顯變化時刺激心室分泌NT-proBNP，但由于膿毒癥發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，特別是膿毒癥休克時，不僅僅是血流動力學(xué)變化或相關(guān)炎性因子、內(nèi)毒素等均可心室肌細(xì)胞分泌NT-proBNP，其他心肌抑制因子損害心肌而致心功能障礙時也會刺激NT-proBNP 的分泌，基于此理論基礎(chǔ)，許多研究對NT-proBNP 與膿毒癥相關(guān)心功能障礙做了諸多探索，汪衛(wèi)棟等[12]研究認(rèn)為，血清NT-pro-BNP水平在膿毒癥心肌損傷患者和膿毒癥非心肌損傷分別為（3 668±2 996）ng/L,（1 480±1 126）ng/L，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），與本研究結(jié)果一致，但SICM 患者的NT-proBNP 水平比膿毒癥心肌損傷的指標(biāo)更高，膿毒癥心肌損傷可能為膿毒癥心肌病患者的早期階段的表現(xiàn)之一，羨微微等[13]研究認(rèn)為膿毒癥時當(dāng)血清NT-proBNP 水平升至570.41 pg/mL 時心肌損害明顯，指導(dǎo)臨床醫(yī)生，盡早干預(yù)心功能不全，避免進(jìn)展為多器官功能障礙的嚴(yán)重后果，同時許多研究證實NT-proBNP 在膿毒癥心肌損傷的診斷和評估預(yù)后等方面明顯優(yōu)于其他生物學(xué)標(biāo)記物[14-17]。它的升高增加不良預(yù)后的風(fēng)險。因此NT-proBNP 已成為膿毒癥時院內(nèi)和ICU病死率的獨立預(yù)測指標(biāo)，它的升高明顯增加不良預(yù)后，因此NT-proBNP 已成為膿毒癥時院內(nèi)和ICU 病死率的獨立預(yù)測指標(biāo)，但膿毒癥時，如年齡、性別、糖尿病、腎功能不全、治療藥物等均影響NT-proBNP 分泌水平，同時由于NT-proBNP 的優(yōu)勢在于說明心衰的程度，欲早期識別心臟功能受損程度，排除其他導(dǎo)致NT-proBNP 升高的干擾因素，需要聯(lián)合其他監(jiān)測來相互彌補(bǔ)不足。

胱抑素C 又稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，由于它只通過腎臟清除并自由通過腎小球，腎小管既不會分泌也不會被重吸收，具有表達(dá)穩(wěn)定、檢測方便、靈敏度高等特點，不受性別、種族、食物或藥物的影響等優(yōu)點，所以Cys C 在反應(yīng)腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)方面比血清肌酐有優(yōu)勢，目前公認(rèn)的可以作為急性腎損傷比較早期和特異的生物學(xué)標(biāo)記物之一[18-19]，并且近幾年研究在與慢性心力衰竭的診斷、病情評估等方面較多[20]，當(dāng)Cys C 取1.59 mg/L 時，隨著Cys C 的升高，心力衰竭的預(yù)后越差。但有關(guān)膿毒癥相關(guān)的心肌損傷與胱抑素C 的研究較少，孫雷等[21]研究認(rèn)為膿毒癥和膿毒癥伴心力衰竭的患者血清CysC 水平分別為（1.84±0.45）mg/L和（1.15±0.27）mg/L,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而本研究中 SICM 和非 SICM 兩組在第 3 天時分別為（2.54±0.17）mg/L 和（1.02±0.16）mg/L，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示膿毒癥發(fā)生急性心力衰竭時Cys C 可以作為心功能評估的早期指標(biāo)，方翔等[22]研究認(rèn)為隨著膿毒癥休克患者中CysC和SOFA 評分的增高，患者的28 d 全因病死率越高，Cys C 在死亡組（3.67 mg/L）和存活組(2.98 mg/L)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），Moran 等[23]研究認(rèn)為急性腎損傷是膿毒癥時較早且常累及的器官，而腎功能下降可直接作用于心臟，引發(fā)心功能不全，由此得出膿毒癥時心力衰竭的發(fā)生與Cys C 濃度呈線性正相關(guān)。同時Zhi H 等[24]研究指出血清Cys C 水平對急性心力衰竭和膿毒癥相關(guān)急性腎損傷預(yù)測價值相當(dāng)，而且明顯優(yōu)于腎動脈阻力指數(shù)和能量多普勒超聲的預(yù)測價值，對心衰患者中急性腎損傷2～3期的ROC 曲線下面積達(dá)0.777，而本研究中Cys C 預(yù)測SICM 組28 d 死亡預(yù)后的最高ROC 曲線下面積達(dá)0.798，最低為0.697，提示血清血清Cys C 水平對于SICM 的預(yù)后具有較高的預(yù)測價值。

本研究顯示連續(xù)監(jiān)測3 d 的Cys C 和NT-proBNP 在膿毒癥心肌病和非膿毒癥心肌病有明顯統(tǒng)計學(xué)意義，SICM 組明顯高于非SICM，提示Cys C和NT-proBNP 可以作為膿毒癥發(fā)生心肌病時心功能的評估指標(biāo)，因此動態(tài)監(jiān)測NT-proBNP和Cys C評分水平有助于評估膿毒癥心肌病患者的嚴(yán)重程度，對于臨床治療有一定指導(dǎo)意義，在預(yù)測膿毒癥心肌病28 d 死亡預(yù)后的預(yù)測價值方面1 d 和3 d 時NT-proBNP 和APACHEⅡ評分預(yù)測價值較高，Cys C 預(yù)測預(yù)測價值較低。而5 d 時Cys C 與NT-proBNP、APACHEⅡ?qū)︻A(yù)測膿毒癥心肌病患者28 d 死亡效果相當(dāng)，當(dāng)Cys C 截斷值為1.17 mg/L 時，敏感度較高，可能與膿毒癥經(jīng)過積極抗感染及液體復(fù)蘇等處理后Cys C 更能及時準(zhǔn)確地反映心功能狀態(tài)有關(guān)，因此血清Cys C 和NT-proBNP 檢測簡單，快速，可重復(fù)性強(qiáng)，可為膿毒癥心肌病患者的治療做出早期識別與評估預(yù)后，為臨床醫(yī)生提供可靠的試驗依據(jù)。

綜上所述，連續(xù)監(jiān)測膿毒癥病程中的Cys C 和NT-proBNP 有利于盡早發(fā)現(xiàn)膿毒癥心肌病并及時評估其嚴(yán)重程度，在預(yù)測28 d 死亡預(yù)后的預(yù)測價值方面，兩項指標(biāo)均具有較高的預(yù)測價值，但需要擴(kuò)大樣本量和進(jìn)一步延長監(jiān)測時間，同時需要結(jié)合其他感染指標(biāo)評判膿毒癥心肌病感染程度，來進(jìn)一步證實兩項指標(biāo)的準(zhǔn)確性和可靠性。