氨咖黃敏膠囊治療輕型新型冠狀病毒肺炎的臨床觀察

牛常明 賈凌 哈維超 張國強 高天明 葛鑫 張煜婷 張昂 陳澍 馬昕 魯翔,*

(1 南京醫科大學第二附屬醫院，南京 210011；2 南京醫科大學附屬逸夫醫院，南京 211100；3 復旦大學附屬華山醫院，上海 200040)

新型冠狀病毒感染臨床表現多樣，癥狀以發熱、全身乏力、干咳為主要表現，部分患者表現為鼻塞、流涕、咽痛、嗅覺味覺減退或喪失、結膜炎、肌痛和腹瀉等[1]。方艙醫院對減少社區交叉感染、阻止疫情傳播發揮了重要作用[2]，將輕癥確診患者集中方艙醫院對癥治療，重癥患者通常發病一周后出現呼吸困難和低氧血癥，需要進行定點醫療機構的綜合救治。輕型患者對癥治療可以明顯緩解癥狀，減少患者心理壓力。氨咖黃敏膠囊(含體外培育牛黃10 mg/粒)是中西復方制劑，其主要成分為：對乙酰氨基酚，咖啡因，馬來酸氯苯那敏，體外培育牛黃，常用于感冒導致的發熱、鼻塞、頭痛、咽痛等癥狀，對新冠肺炎患者的治療作用尚不明。在本次方艙醫院的定點治療過程中，大量的輕型患者均使用了退熱、解熱等藥物，現對部分輕型患者使用氨咖黃敏膠囊(含體外培育牛黃10 mg/粒)后的臨床治療情況進行總結與分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 入選標準

①依據《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》診斷為輕型新型冠狀病毒肺炎；②年齡在18至70歲之間；③癥狀出現和篩選之間的時間間隔最長不超過4 d(癥狀包括：咳嗽，鼻塞流涕，咽痛，精神不振或疲倦，肌痛或身體痛，頭痛，發冷或咽痛，呼吸困難，發熱，惡心，嘔吐，腹瀉，新的嗅覺喪失和新的味覺喪失)；④篩選前12 h內發熱，可伴有頭痛、肌肉酸痛、咽痛、鼻塞流涕中一項或一項以上癥狀；⑤研究開始前獲取知情同意，能夠和研究者進行良好的溝通，并且理解和遵守本項研究的各項要求者。

1.2 排除標準

①普通型、重型及危重型患者；②患有惡性病、自身免疫性疾病、肝腎疾病、血液病、神經系統疾病和內分泌系統疾病等嚴重疾病患者；③孕婦或哺乳期女性。

1.3 一般資料

選擇2022年4月—2022年5月上海方艙醫院收治的輕型新型冠狀病毒肺炎患者193例，以1:1比例隨機分配至兩組(治療組92例，對照組101例)。兩組性別、年齡、疫苗接種情況、基礎病情況、主要癥狀比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

1.4 方法

治療組給予氨咖黃敏膠囊(華陽利清?，每粒含對乙酰氨基酚250 mg、咖啡因15 mg、馬來酸氯苯那敏1 mg、體外培育牛黃10 mg)2粒/次，3次/日，連續3日為一療程，總療程不超過7 d；對照組給予氨酚偽麻美芬片/氨麻美敏片(氨酚偽麻美芬片：每片含對乙酰氨基酚500 mg，鹽酸偽麻黃堿30 mg，氫溴酸右美沙芬15 mg。氨麻美敏片：每片含對乙酰氨基酚500 mg，鹽酸偽麻黃堿30 mg，氫溴酸右美沙芬15 mg，馬來酸氯苯那敏2 mg)。3次/d，3 d為一療程，總療程不超過7 d。

1.5 觀察指標

核酸轉陰時間(自入院后至新冠病毒檢測核酸CT值連續2次≥35)、發熱持續時間、用藥3日后主要臨床癥狀(包括咽痛、鼻塞、頭痛及肌肉酸痛等)改善情況。

1.6 統計學分析

應用SPSS21.0統計學軟件對數據進行統計分析，計數資料以(n/%)表示，采用χ2檢驗。計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗；P＜0.05表示具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

2組患者性別、年齡、疫苗接種情況、基礎病情況、主要癥狀比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)(表1)。

表1 2組輕型新型冠狀病毒肺炎患者一般資料比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics of patients with mild COVID-19 in the two groups

2.2 核酸轉陰時間

治療組和對照組患者治療后核酸轉陰時間為(5.84±2.88)d及(5.75±2.36)d，兩組比較差異無統計學意義(P=0.825＞0.05)。

2.3 癥狀改善情況

治療組和對照組患者治療后發熱時間為(1.36±0.57)d及(1.47±0.63)d，兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療組和對照組患者治療3 d后咽痛、鼻塞、頭痛、肌肉酸痛等改善明顯，兩組比較差異均有統計學意義(P＜0.05)(表2)。

表2 2組輕型新型冠狀病毒肺炎患者癥狀改善情況比較Tab.2 Comparison of the symptom improvement rates in the two groups of patients with mild COVID-19

3 討論

隨著新冠病毒持續變異，從原始株到目前全球流行的奧密克戎株，雖然重癥率下降，沒有肺部表現的輕型患者增加，但由于傳播力逐漸增加，總患病人群大量增加，所帶來的醫療負擔并不小[3]。

目前全球已上市多款針對COVID-19的小分子治療藥物，瑞德西韋(remdesivir)是全球批準的第一個小分子藥物，原研公司為Gilead Sciences，由日本于2020年5月7日率先批準[4]。Molnupiravir可使輕、中癥COVID-19患者進展為重癥的幾率降低50%，病死率降至0，分別于2021年在英國、美國、日本和印度獲批上市[5]。奈瑪特韋片/利托那韋片(Paxlovid?，帕克洛維?)為美國輝瑞公司研發，可將輕度或中度COVID-19患者的住院或死亡風險降低約89%[6]，2021年獲美國FDA緊急使用授權，2022年2月我國也正式附條件批準其進口注冊，已經作為治療推薦納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》，推薦用于發病5 d以內的輕型和普通型且伴有進展為重型高風險因素的成人和青少年(12～17歲，體重≥40 kg)的治療，但由于該藥物價格昂貴及使用人群的限制，極大限制了臨床應用。

我國日前已經附條件批準河南真實生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎普通型成人患者的適應癥注冊申請，同時還有多個新冠口服藥進入臨床階段，君實生物的VV116和開拓藥業的普克魯胺臨床研究進展最快，其中VV116已在烏茲別克斯坦獲緊急使用授權，普克魯胺也已獲得巴拉圭、波黑和加納等多個政府的授予EUA(緊急使用許可)。普克魯胺的臨床試驗納入了多種病毒的感染，有較強的抗變異作用，試驗對象包括輕中型非住院和重癥住院患者，也即將提交注冊申請。

目前我國新冠肺炎患者以輕型為主，也是我國防疫的主要關注點，如何挖掘輕型患者的對癥治療藥物也是當前臨床和科研的任務之一。我國的醫藥行業除正在開展多項抗病毒的藥物研制與開發，也開展包括一些基于臨床療效做好老藥新用的基礎研究和臨床實踐[7]。本次通過方艙醫院的集中收治管理與臨床對癥治療，收集積累了部分輕型患者的臨床資料和治療經驗。

新冠肺炎屬于中醫學“瘟疫”范疇，起病初期癥狀較輕，容易出現咳嗽，中醫藥在臨床防治中發揮了重要的作用，治療多以辛涼解表合清熱解毒之法[8]。對于重型患者，已有臨床報道口服中西醫結合療法成功治愈合并2型糖尿病患者的案例[9]。氨咖黃敏膠囊(華陽利清?，含體外培育牛黃10 mg/粒)也是一種中西藥復方制劑，其主要成分有：對乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏和體外培育牛黃。對乙酰氨基酚和體外培育牛黃均具有解熱鎮痛作用；咖啡因使人精神興奮，解除疲勞，緩解腦血管擴張引起的頭痛；馬來酸氯苯那敏為抗過敏藥，能夠緩解鼻塞、流涕、流淚、打噴嚏、咽癢不適等癥狀。氨咖黃敏膠囊(含體外培育牛黃10 mg/粒)已經批準的傳統適應癥為緩解普通感冒及流行性感冒引起的全身癥狀。多項研究顯示新冠病毒感染患者使用各種藥物降溫對癥治療是合理安全的，不會延長病毒復制時間，增加并發癥及重癥率[8]。本次臨床觀察也初步提示中西藥復方氨咖黃敏膠囊(含體外培育牛黃10 mg/粒)，能有效改善新冠病毒感染者的發熱、頭痛、肌肉酸痛、鼻塞、咽痛等癥狀，其作用可能與體外培育牛黃有關。

藥材牛黃，首載于《神農本草經》，為牛科動物牛的膽結石，性涼，可內服與外用，清熱解毒，在我國作為藥材使用已達二千多年歷史，其臨床藥用十分廣泛，是中成藥的重要原料。目前，在我國上市的中成藥中有多種方劑處方含有牛黃，如安宮牛黃丸、牛黃降壓丸等均是以牛黃作為主藥。牛黃具有良好的解痙、鎮咳、祛痰和抗炎作用，常用于急性肺炎、支氣管炎、流感、傷風感冒等伴發熱及局部炎癥的臨床治療[10]。牛黃的重要藥效成分為膽紅素，具有清熱解毒功效，但人工牛黃的膽紅素含量僅為0.63%，然而天然牛黃、體外培育牛黃的膽紅素含量可高達25%以上，遠遠高于人工牛黃。因此在國家藥品監督管理局2012(355號文)中也明確要求[11]，處方中含牛黃的臨床急重癥用藥品種，可將處方中的天然牛黃固定以體外培育牛黃等量替代投料使用，但不可使用人工牛黃替代。

已有多項研究證實體外培育牛黃的成分、功效與天然牛黃最為相似，被認為是天然牛黃的理想替代品。采用Caco-2細胞單層模型考察天然牛黃、體外培育牛黃及人工牛黃中的多種膽汁酸在體內吸收及轉運實驗，結果表明體外培育牛黃中膽汁酸類成分的轉運機制與天然牛黃相似，其膽酸、鵝去氧膽酸、牛磺去氧膽酸和甘氨去氧膽酸的分泌外排率與天然牛黃相似[12]。體外培育牛黃和天然牛黃對小鼠血清和組織膽汁酸代謝輪廓影響的對比研究也表明，體外培育牛黃和天然牛黃在多種膽汁酸和牛磺酸的總體上濃度變化趨勢相似[13]。中國中醫科學院中藥研究所的一項研究顯示，體外培育牛黃對人冠狀病毒感染小鼠模型有明顯的改善作用，降低小鼠肺組織核酸表達、減輕肺組織病理損傷，調節免疫機能和抑制炎性因子釋放等[14]。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》方案中推薦安宮牛黃丸可用于危重型內閉外脫證新型冠狀病毒肺炎患者的治療[1]，該藥物主要組成包括牛黃、人工麝香、人參、黃芩和山茱萸等14味中藥。有網絡藥理學進行新型冠狀病毒肺炎的作用機制研究表明[15]，安宮牛黃丸治療新型冠狀病毒肺炎具有多個靶點、多個生物過程、多種途徑來共同完成，可能主要通過F2、CD36、ADRB2、THBD、

APOE、SERPINE1、SERPINE2、CAT、RYR1、PRKDC和PIK3CD 等靶點對新型冠狀病毒起到治療作用，過程涉及的關鍵蛋白包括INS、IL6、TNF、AKTI、VEGFA、MAPK3，涉及HIF-1、Toll樣、TNF、NF-κB和JAK-STAT等信號通路，進而抑制炎性反應、減弱病毒活性、保護組織以達到緩解細胞因子風暴從而減輕肺損傷。

在目前批準上市流通的感冒用藥氨咖黃敏膠囊中，唯有華陽利清(含體外培育牛黃10mg/粒)將處方中人工牛黃升級為體外培育牛黃，其處方中的對乙酰氨基酚與馬來酸氯苯那敏的含量分別為250 mg和1 mg，也僅為氨酚偽麻美芬片/氨麻美敏片處方含量的1/4和1/2，臨床服用更為便捷。

新冠肺炎雖然傳染性強，但大多數患者的癥狀較輕，多采用口服藥物對癥治療。我國已經批準進口用于預防重型患者的Paxlovid?和Gilead公司開發的瑞德西韋(remdesivir)等抗病毒藥物[4-5,7]價格昂貴，對于發展至重癥風險高的患者才適用。而絕大多數新冠肺炎患者為輕型，對癥治療的可及性藥物尚有較大的市場需求。苗青等[16]認為，中醫藥應該更多、更早介入，全程參與新冠肺炎的治療。由中西藥組成的復方制劑氨咖黃敏膠囊(含體外培育牛黃10 mg/粒)可以顯著改善新冠輕癥患者發熱、咽痛、頭痛、鼻塞、肌肉酸痛等癥狀，同時也具有相對明確的基礎研究證據。對于新冠輕癥感染者，可以考慮使用中西復方制劑氨咖黃敏膠囊(含體外培育牛黃10 mg/粒)緩解發熱、咽痛、頭痛、鼻塞、肌肉酸痛等癥狀，臨床使用簡便、可及。

4 結語與展望

體外培育牛黃為國家一類中藥，具有重要的藥用價值，已載入中國藥典(一部)，具有清心、豁痰、開竅、凉肝、息風、解毒等功效，用于治療熱病神昏、中風痰迷、驚厥抽搐、癲癇發狂、咽喉腫痛、口舌生瘡、臃腫疔瘡等，其抗炎作用機制與天然牛黃相同[17]，具有清除機體氧自由基的能力，可減輕脂質過氧化作用對重要器官組織的損害[18]。氨咖黃敏膠囊(含體外培育牛黃10 mg/粒)為一個已上市多年的抗流感老藥，能明顯緩解改善新冠病毒感染輕癥患者的臨床癥狀，其處方中的體外培育牛黃可能具有重要的疊加效應。體外培育牛黃和對乙酰氨基酚均具有良好的退熱效果，咖啡因和體外培育牛黃還具有擴張血管緩解頭痛、咽痛等治療作用，臨床治療需求較大。

本次方艙醫院根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》進行診療，輕型患者一般5.8 d左右即可達到出院標準，因此本研究納入的輕型患者，沒有進行非必要的有創血液學檢驗，僅獲取臨床資料，總結患者對癥治療后核酸轉陰性的時間和臨床癥狀改善情況，為后續開展大樣本的循證醫學研究進行了初步的探索和積累實踐。隨著新冠病毒株不斷變異，雖然病情嚴重程度降低，但傳播力逐漸增加，臨床需要口服對癥治療的可及性藥物需求量大，后續可進一步開展大樣本的隨機陽性對照試驗，充分發掘氨咖黃敏膠囊在新冠病毒的防治作用特點，為老藥新用提供更有力的循證醫學證據。