手術史對化療所致惡心嘔吐影響的病例對照研究Δ

孫博，張二鋒，陳露，劉勛，李淑芳，馬換青，潘麗麗，劉丹娜，王會品#（.鄭州市第三人民醫院/河南大學腫瘤醫院藥學部，鄭州 450099；.鄭州市第三人民醫院/河南大學腫瘤醫院呼吸腫瘤內科，鄭州 450099；.鄭州市第二人民醫院藥學部，鄭州 450006）

化療所致惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是化療過程中常見的不良事件之一，會嚴重影響化療患者的依從性[1]，因此準確預測并有針對性地預防CINV具有重要的臨床意義。目前已有研究通過構建模型來預測CINV的發生風險[2]，而在模型中危險因素的確定至關重要，直接影響預測的準確性。國內外相關指南及研究介紹了一些影響CINV的危險因素，包括性別、止痛藥應用情況、化療惡心嘔吐史等[3―5]。本課題組前期研究顯示，患者的手術史與CINV的發生存在一定的關聯[6]，但具體相關性如何仍不清楚。本研究嘗試探討手術史對CINV的影響，以期為臨床提供參考。

1 方法與資料

1.1 研究對象

以某三級腫瘤專科醫院2017－2021年的824例化療患者為研究對象。納入標準為：（1）確診為腫瘤并使用傳統全身性化療藥物的患者；（2）使用帕洛諾司瓊聯合地塞米松預防止吐，具體方案為：靜脈注射帕洛諾司瓊0.25 mg（化療第1天使用1次，多日化療則為每3日使用1次）+靜脈注射或口服地塞米松10 mg（每日1次，化療前0.5～1 h給藥），療程覆蓋化療后48～72 h；（3）CINV發生情況在病歷中有明確記錄。排除標準為：（1）化療與手術間隔時間小于1個月的患者；（2）1個月內接受過放療的患者；（3）病歷資料存在缺失者。

本研究通過醫院倫理委員會審查批準（批件號為2021-04-044-K01）；由于在研究中患者是匿名的，因此醫院倫理委員會同意豁免簽署知情同意書。

1.2 樣本數量

Logistic回歸要求陽性樣本數量不低于所納入變量的10倍[7―8]；大規模人群的觀察性研究要求樣本數量不少于500例[9]。本研究共納入824例樣本，其中陽性（發生CINV）樣本有360例，變量共27項，可見本研究的樣本量可以滿足研究需求。

1.3 研究類型與分組

采用病例對照研究，根據CINV的發生情況分為CINV未發生組和CINV發生組。參考中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）《抗腫瘤治療相關惡心嘔吐預防和治療指南2019》（以下簡稱“CSCO指南”），以CINV被完全控制認定為未發生CINV，具體標準為：患者從化療開始至結束后72 h無嘔吐，無需解救性治療，無惡心或伴輕度惡心[3]。以是否有手術史作為暴露因素，手術包括各種外科手術，不包括介入術和穿刺操作。

1.4 資料統計

統計兩組患者的人口學資料（包括性別、年齡、過敏史、飲酒史）、病史材料（包括腫瘤類型、高血壓史、高血脂史、糖尿病史、中樞神經系統病變史、焦慮癥史、既往化療嘔吐史、既往化療史、胃腸道疾病史）、化療前檢查數據[包括體表面積、卡氏功能狀態（Karnofsky，KPS）評分、精神狀況、肝功能、肌酐清除率、電解質水平、白蛋白水平]、化療情況（包括阿片類止痛藥應用情況、化療前預期性惡心嘔吐情況、化療方案致吐等級、單次化療時間、化療方案藥物數量、應用其他影響CINV的藥物情況）等資料共27項。其中，化療藥物主要指傳統的全身性化療藥物，包括烷化劑、抗代謝藥、植物藥和鉑類藥物等。參考CSCO指南，根據致吐風險將化療藥物分為高、中、低-輕微3個等級，其中高風險等級致吐藥物主要包括順鉑、大劑量或聯合蒽環類藥物使用的環磷酰胺、大劑量卡鉑、大劑量阿霉素類、表柔比星等；中風險等級致吐藥物主要包括烷化劑、鉑類藥物（除順鉑和大劑量卡鉑）、阿霉素類（非大劑量）、大劑量白介素、干擾素α等；低-輕微風險等級致吐藥物主要包括紫杉醇、培美曲塞、阿霉素脂質體、口服靶向藥物等。其他影響CINV的藥物參考CSCO指南中影響CINV的伴隨用藥，主要指5-羥色胺再攝取抑制劑等[3]。

另統計患者手術史的相關資料，包括最近一次手術距離化療的時間（以下簡稱“手-化時間”）、手術總次數、是否有腫物切除術史等。

1.5 模型建立與評價

采用Logistic回歸分析來估計手術史與CINV發生風險之間的關系，其結果使用比值比（odds ratio，OR）和95%置信區間（confidence interval，CI）表示；建立Logistic回歸模型，再逐步納入協變量對模型進行矯正，通過多個模型探討在矯正不同因素的影響后手術史與CINV發生風險之間的關系。所建模型如下：（1）模型1——僅納入手術史，未納入其他任何協變量；（2）模型2——在模型1的基礎上納入患者人口學資料和病史材料；（3）模型3——在模型2的基礎上納入患者化療前檢查數據；（4）模型4——在模型3的基礎上納入化療情況；（5）模型5——僅將模型4中存在統計學意義（P＜0.05）的協變量納入，使模型簡化。通過計算各模型的預測概率，繪制受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，通過曲線下面積（area under the curve，AUC）對模型進行評價，當AUC≥0.8時認為模型預測性能良好，模型較為穩健[10]。

1.6 亞組分析

1.6.1 手術史相關因素 以有手術史的患者為研究對象，將手-化時間、手術總次數、是否有腫物切除術史分別納入模型5，用以探索手術史對CINV的影響可能與哪些因素有關，并對有統計學意義（P＜0.05）的因素進行進一步探討。

1.6.2 手-化時間對CINV的影響 （1）手-化時間對CINV影響的趨勢：以有手術史的患者為研究對象，以模型5為基礎，對患者手-化時間作不同的分組處理，以探討手-化時間對CINV影響的趨勢。結果以P for trend表示，P for trend＜0.05認為趨勢成立。分組1：將手-化時間不作處理直接納入；分組2：將手-化時間分為1年內、1～2年、2年以上3組，每組數值以組間中位值表示；分組3：將手-化時間根據25分位、50分位、75分位分為4組，每組數值以組間中位值表示。（2）不同手-化時間下的CINV發生風險：以全體患者為研究對象，按照“1.6.2（1）”項下“分組2”分組后納入模型5，探討相對于無手術史的患者，有手術史的患者在不同手-化時間下發生CINV的風險。（3）手-化時間與其他因素的交互作用：以全體患者為研究對象，按照“1.6.2（1）”項下“分組2”分組后納入模型5，再分別納入手-化時間與其他各項因素的乘積項[11]，用以探討手-化時間與其他因素的交互作用。若該乘積項在模型中有統計學意義（P＜0.05），則認為手-化時間與該因素存在交互作用。這里的“其他因素”指模型5中納入的因素，即CINV的獨立危險因素。

1.7 統計學方法

使用Excel 2019軟件統計數據，計量資料符合正態分布者以±s表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布者以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。使用SPSS 25.0軟件進行Logistic回歸分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 納入患者的基本信息

本研究共納入患者824例，其中464例未發生CINV（占56.31%），360例發生了CINV（占43.69%）；有手術史的患者為386例，其中190例未發生CINV（占49.22%），196例發生了CINV（占50.78%）。患者基本信息見表1；有手術史患者的相關信息見表2。

表1 患者基本信息

表2 有手術史患者的相關信息

2.2 手術史對CINV發生的影響

表3顯示了未矯正和經多因素矯正后手術史對CINV發生的影響。在未矯正的模型（模型1）中，有手術史的患者CINV的發生風險更高[OR＝1.72，95%CI（1.31，2.28），P＜0.001]。在矯正了患者人口學資料和病史材料后（模型2），仍存在類似的相關性[OR＝1.46，95%CI（1.05，2.04），P＝0.026]。進一步矯正化療前檢查數據后（模型3），這種相關性仍未改變[OR＝1.46，95%CI（1.04，2.05），P＝0.031]。之后加入化療數據進行全因素矯正（模型4，其分析結果見表4），結果仍顯示有手術史的患者有較高的CINV發生風險[OR＝1.75，95%CI（1.20，2.55），P＝0.004]。最后，將模型4中存在統計學意義（P＜0.05）的協變量（包括糖尿病史、既往化療嘔吐史、既往化療史、胃腸道疾病史、電解質水平、阿片類止痛藥應用情況、化療前預期性惡心嘔吐情況、化療方案致吐等級、單次化療時間、應用其他影響CINV的藥物情況）納入，得到簡化后的模型（模型5），發現模型5[OR＝1.78，95%CI（1.28，2.48），P＝0.001]與模型4的結果相似。

表3 不同模型中手術史對CINV發生的影響

表4 全因素模型（模型4）分析結果

隨著各矯正因素的納入，模型的AUC逐漸增大，其預測性能和穩健性逐漸提高。全因素模型（模型4）的AUC最大，為0.83；簡化后模型（模型5）的AUC為0.81，與全因素模型的AUC比較，差異無統計學意義（Z＝0.77，P＝0.443），因此可用簡化后的模型來替代全因素模型。結果見圖1。

圖1 各模型的ROC曲線

2.3 亞組分析結果

2.3.1 手術史相關因素對CINV的影響 對存在手術史的患者進行亞組分析，可發現手-化時間不同，手術史對CINV的影響也會有所變化（詳見“2.3.2”項下），差異有統計學意義（P＝0.027）。但無論做過多少次手術，以及無論是否做過腫物切除術，手術史對CINV的影響無變化（P分別為0.866、0.207）。結果見表5。

表5 與手術史相關的因素對CINV的影響

2.3.2 手-化時間對CINV的影響結果 （1）手-化時間對CINV影響的趨勢：將手-化時間直接納入模型（分組1），結果顯示，隨著手-化時間的增加，CINV的發生風險呈下降趨勢（P for trend＝0.027）；將手-化時間以年份進行分組（分組2），結果顯示，隨著手-化時間的增加，CINV的發生風險呈下降趨勢（P for trend＝0.050）；將手-化時間以4分位進行分組（分組3），結果顯示，隨著手-化時間的增加，CINV的發生風險呈下降趨勢（P for trend＝0.048），詳見表6。（2）不同手-化時間下的CINV發生風險：相對于無手術史的患者，1年以內做過手術的患者有較高的CINV發生風險[OR＝2.33，95%CI（1.52，3.59），P＜0.001]；但當手-化時間超過 1年后，2組間CINV發生情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表7。（3）手-化時間與其他因素的交互作用：結果顯示，手-化時間與其他因素的交互項均無統計學意義（P＞0.05），表明手-化時間與其他因素無交互作用。

表6 手-化時間對CINV影響的趨勢（n＝386）

表7 手-化時間對CINV的影響（n＝824）

3 討論

本課題組采用病例對照研究，通過Logistic回歸分析矯正潛在的混雜因素，并在此基礎上進行了亞組分析，旨在探討手術史對CINV的影響。結果顯示，有手術史會提高CINV的發生率，這種影響與手-化時間有關，手-化時間越長，手術史對CINV的影響越小，1年內做過手術的患者有較高的CINV發生風險。

本研究盡可能多地收集了患者的相關資料，包括人口學資料、病史材料、化療前檢查數據和化療數據，建立了多個回歸方程模型，用以矯正不同的混雜因素，并檢驗了結果的穩健性；同時，對全因素模型進行了簡化，以方便后續研究。經ROC曲線評價可知，全因素模型和簡化后模型均有較高的預測性能。通過對有手術史的患者進行亞組分析，探討手術史相關因素對CINV的影響，重點探討手-化時間對CINV的影響及其變化趨勢，結果發現，患者無論做過多少次手術，以及無論是否做過腫物切除術，手術史對CINV的影響無變化；CINV發生風險隨手-化時間的延長呈現下降趨勢。

CINV的發生與多種因素密切相關，化療前預期性惡心嘔吐、既往化療嘔吐史、焦慮癥史等均能提高CINV的發生率[12]。Pirri等[13]研究發現，手術會增加化療后出現惡心的風險。本研究結果也顯示，手術史可能是發生CINV的一個危險因素。手術和化療是惡性腫瘤常見的治療手段。有研究證實，術后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）是術后常見的不良反應，全身麻醉手術的PONV發生率為20%～40%[14]。另有研究指出，出現過CINV的患者更易發生PONV[15]；而未發生PONV的患者也不易發生CINV[16]。因此，筆者推測，CINV可能與PONV存在某種聯系，這種聯系可能是手術史能增加CINV發生風險的原因。

嘔吐的機制十分復雜，嘔吐中樞通過接收包括胃腸道的迷走神經、大腦皮層、前庭和視覺區域以及化學感受器觸發區的刺激信號來誘發嘔吐[17]。Harrison等[18]研究發現，觀看嘔吐物會使人產生強烈的厭惡感和惡心感，產生低頻心率和胃動過速，并誘發嘔吐。嘔吐的視覺場景會使人情緒劇烈波動，產生厭惡、焦慮等情緒。既往的嘔吐經歷會對大腦皮層和視覺區域產生雙重刺激，這可能是存在既往化療嘔吐史的患者更易發生CINV的原因之一。并且，這種既往的經歷與手-化時間關系密切。本研究結果顯示，手-化時間不同，其對CINV的影響也不同。筆者分析，這是因為隨著時間的流逝，既往經歷帶來的恐懼和焦慮感會逐漸減輕，人的心理和情緒會逐漸恢復。Passik等[19]證明了這一點，其研究顯示隨著時間的推移，患者對化療及CINV的恐懼感逐漸減弱。Molassiotis等[20]研究顯示，心理因素會影響化療前預期性惡心嘔吐的發生，這種影響隨著時間的延長而逐漸減弱。這些研究均說明既往經歷可能會對機體的反應產生影響，但這種影響會隨時間的延長而減弱，這可能是手術史對CINV的影響隨著時間延長而呈下降趨勢的原因。

綜上所述，有手術史的患者發生CINV的風險更高，該風險與手-化時間關系密切并隨時間的延長呈現下降趨勢，1年內做過手術的患者有較高的CINV發生風險。但是，本研究還存在一些不足：（1）由于病歷資料所限，患者手術相關數據無法收集，如手術時的麻醉藥使用情況、PONV情況等，故而無法統計到所有潛在的影響因素；且某些因素（如女性孕吐史、焦慮程度評分等）未被納入，這均可能使結果產生一定的偏倚。（2）研究過程中將一些因素進行分類處理（如化療方案通過藥物致吐風險等級進行分類等），這會損失部分信息，導致一定的偏差。（3）本研究為病例對照研究，是一種回顧性研究，尚存在一定的局限性，所得結果還需前瞻性研究予以驗證。