特利加壓素治療肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的藥物經濟學評價

敬赟鑫 陳怡娜 張 珂 聶浩淼 周 明 柳鵬程

食管胃靜脈曲張出血是指由于肝硬化等病變引起的門靜脈高壓，致使食管和（或）胃壁靜脈曲張，在壓力升高或靜脈壁發生損傷時，曲張靜脈破裂出血，主要臨床表現為嘔血、黑便、便血和周圍循環衰竭征象。食管胃靜脈曲張出血是肝硬化門靜脈高壓的嚴重并發癥，發病率高、治療難度大、預后差、死亡率高[1]，會給患者帶來較重的經濟負擔，嚴重影響其生命質量。

在懷疑食管胃靜脈曲張破裂出血時，藥物治療通常作為首選的一線方案[2]。特利加壓素對門靜脈高壓并發食管胃靜脈曲張出血有很好的療效，可在最短時間內止血避免失血性休克[3]。特利加壓素是一種人工合成的新型長效血管加壓素，在體內經氨基肽酶作用，脫去其N末端的3個甘氨酰殘基后，緩慢“釋放”出有活性的賴氨酸加壓素。除特利加壓素外，生長抑素和奧曲肽也是臨床上常用的藥物。

目前，對特利加壓素進行經濟學評價的相關研究和文獻較少。已有研究表明特利加壓素治療食管胃靜脈曲張出血具有改善患者預后的作用[4]，因此針對食管胃靜脈曲張出血的治療，特利加壓素與生長抑素、奧曲肽對比，是否具有更好的療效、經濟性和安全性，也值得探討。本文研究的特利加壓素以原研藥可利新和仿制藥翰唯為主，理論上可利新和翰唯在治療效果上并無明顯差別，但原研藥可利新價格比仿制藥翰唯卻更低，故本文選擇可利新進行研究。

本研究以生長抑素和奧曲肽為對照，對特利加壓素治療食管胃靜脈曲張出血進行成本-效用分析，采用Markov模型，引入半周期校正，并加入死亡率隨周期遞減的情境分析，比較特利加壓素和生長抑素、奧曲肽治療肝硬化食管胃靜脈曲張出血患者的成本和經濟性，為肝硬化食管胃靜脈曲張出血臨床藥物選擇、醫保支付政策以及疾病防治決策等提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標人群、干預措施、研究方法

1.1.1 目標人群 本研究的目標人群為肝硬化食管胃靜脈曲張出血患者，臨床表現為嘔血、黑便、貧血等癥狀，均經急診內鏡檢查確診為上消化道出血，提示為不同程度食管胃靜脈曲張。年齡不限，男女不限。同時排除合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、慢性腎功能不全、心律失常、支氣管哮喘、肝癌，行門腔靜脈吻合術或靜脈結扎術引起的消化道出血以及門靜脈高壓性胃病和潰瘍引起的上消化道出血[5]。

1.1.2 干預措施 《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防止指南》推薦血管加壓素及其類似物作為食管胃靜脈曲張出血患者的常用藥物。本研究所評估的是特利加壓素，研究中以此為評估的目標干預措施，即觀察組。生長抑素和奧曲肽是目前臨床常用的有效降低門靜脈壓力藥物，研究選此作為對照組。

1.1.3 研究方法 本研究采用回顧性研究設計，基于特利加壓素、生長抑素和奧曲肽治療食管胃靜脈曲張出血進行成本-效用分析，構建含有出血、穩定、死亡3個疾病狀態的Markov模型，評價不同藥物治療肝硬化導致食管胃靜脈曲張出血的臨床效果，并運用藥物經濟學分析方法以評價不同藥物方案的經濟性。

1.2 評價模型

1.2.1 Markov模型建立 本研究基于在web of science和中國期刊全文數據庫等數據庫中搜索到的國內外已發表的藥物經濟學文獻中的Markov模型，結合我國肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血患者在真實世界的臨床治療相關路徑和數據，參考了臨床醫生和藥物經濟學專家意見，確定了本研究最終的Markov模型。見圖1，P1-P6為模型狀態轉化路徑。由于模型運轉周期較短，采用Excel軟件，構建、運行Markov模型進行分析。

圖1 Markov模型

1.2.2 Markov模型假設 本研究關鍵模型假設包括：1）假設肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血患者在疾病轉歸狀態過程中，只存在出血狀態（包括首次出血和再出血）、穩定狀態（即存活且不出血狀態）以及死亡狀態；2）假設所有的轉換概率不隨時間而變化，均為固定值；3）假設患者從穩定狀態轉移至死亡狀態的概率與從出血狀態轉移至死亡狀態的概率相同（這是出于簡化模型的考慮）；4）假設患者死亡全部由肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血導致，即不考慮由于肝硬化疾病的并發癥等導致的其他死亡情況；5）假設模型開始運轉（即第一個循環）時，所有患者處于出血狀態；6）假設患者用藥依從性為100%；7）假設患者在死亡狀態不產生額外成本。

1.2.3 Markov模型狀態轉換 本模型涉及以下6種狀態轉化路徑：P1：出血狀態→穩定狀態；P2：穩定狀態→出血狀態；P3：出血狀態→死亡狀態；P4：穩定狀態→死亡狀態；P5：出血狀態→出血狀態（持續出血）；P6：穩定狀態→穩定狀態。

1.2.4 Markov模型半周期校正 由于從穩定狀態轉移至出血狀態時可能出現遲發性，根據臨床醫生意見和搜集到的臨床對照試驗數據，遲發性出血可能于6個月后出現，因此為確保模型更貼合真實世界，確定本研究模型循環周期為6個月。

同時，由于Markov模型對于疾病狀態的模擬屬于離散模擬，一般假設每個周期的成本和效用在周期初或周期末發生，而在實際情況中患者在各狀態之間的轉移是連續的，可能會導致每個治療方案的成本和效用偏高，因此本研究對各治療方案的模擬成本和效用進行半周期校正。

1.2.5 Markov模型終止 依據Meta分析得到的數據和專家意見，本模型將模擬運轉至99%患者進入死亡狀態結束。

1.2.6 Markov模型貼現 由于肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血患者在治療效果較好的情況下，存活時間可能長達十幾年，因此模型運轉周期設置較長，考慮到時間因素對于成本的影響較大，本研究對成本進行貼現，貼現率為3.5%。

1.3 模型參數

1.3.1 成本參數 本研究成本主要為患者的直接醫療成本，包括藥品成本、其他治療及醫療服務成本和用藥后發生不良反應的治療成本。藥物治療成本指藥品的成本，其使用劑量及療程參照藥品說明書。其他治療及醫療服務成本包括手術、就診和檢查等的成本。用藥后不良反應成本包括使用藥品引起的并發癥治療費用。見表1。

表1 研究成本及各成本數據來源

1.3.2 藥品成本 依據特利加壓素說明書，本藥最長用藥時間為48 h（2 d），首先給藥2 mg，緩慢靜脈注射，此后，每4～6小時靜脈給藥1～2 mg以維持劑量；注射用生長抑素說明書中要求采用靜脈滴注，25 μg/h持續給藥以維持劑量，通常治療時間為120 h（5 d）；注射用醋酸奧曲肽說明書顯示，該藥需要持續靜脈滴注25或50 μg/h，通常治療時間為

120 h（5 d）。

依據上述療程劑量，計算3種方案的治療成本，注射用特利加壓素的藥物治療成本為745～3 576元，注射用生長抑素的藥物治療成本為4 833.9元，注射用奧曲肽的藥物治療成本為2 598～5 196元。為使模型運轉更貼合現實世界，本研究使用最大藥物成本帶入模型運轉。見表2。

表2 特利加壓素、奧曲肽及生長抑素成本

1.3.3 其他治療、檢查成本 3組方案除了正常給予上述藥物治療外，治療前均行留置胃管，給予禁食、臥床休息、補充血容量及電子食管十二指腸鏡檢查，通過胃管抽吸胃內容物觀察止血情況，并記錄患者的止血時間及不良反應發生情況；治療前均化驗血常規、血生化、大便潛血、肝腎功能、電解質；監測血壓、心率。

本節通過查找醫療機構相關醫療服務價格公示表對食管胃靜脈曲張出血住院患者費用數據進行分析計算，得到其他治療、檢查成本，計算結果見表3。

表3 其他治療、檢查成本

1.3.4 用藥后發生不良反應的治療成本 肝硬化引起的食管胃靜脈曲張出血在治療過程中會引起一些嚴重不良反應，需要使用醫療手段進行干預，因此需考慮各種常見不良反應處置成本。

對3組治療方案不良反應發生率（此處不良反應為根據文獻檢索及說明書獲得的需要進行藥物干預的不良反應）進行統計，通過系統檢索Web of science、中國期刊全文數據庫等數據庫及參照藥品說明書，得到3種藥物的常見且需要用藥治療的不良反應及相應的不良反應發生率，注射用特利加壓素主要有低鈉血癥、心肌梗死、血壓升高等不良反應；注射用生長抑素則是低鈉血癥、心律失常、血壓升高等不良反應；注射用醋酸奧曲肽主要有低鈉血癥、室性早搏、心動過緩等不良反應。

通過查詢相關臨床治療指南及治療用藥后不良反應藥物的價格，得到用藥后不良反應治療成本。見表4。

表4 用藥后發生不良反應的治療成本

1.3.5 總成本 由表2、表3及表4的數據匯總可計算出3種藥物的總治療成本。依據說明書的療程，特利加壓素的治療總成本為15 142.413 5元，生長抑素的治療總成本為14 323.414 5元，奧曲肽的治療總成本為14 393.64元。見表5。

表5 狀態總成本(元)

1.3.6 轉移概率參數 由于未獲取3種藥物的臨床試驗數據，故本研究采用Meta分析[5-20]獲取3種藥物各狀態轉移概率。具體數據見表6。

表6 不同藥物不同狀態轉移概率(%)

1.4 成本-效用分析

本研究使用增量成本-效果比（incremental costeffectiveness ratio, ICER）評價3種治療方案的經濟性，計算公式如下：

如果ICER＞0則A方案相對于B方案具有相對經濟性（健康產出增加，成本亦增加）；如果ICER＜0且增量效用＞0，則A方案更經濟（健康產出更高，成本反而更低）；如果ICER＜0且增量效用＜0，則B方案更經濟（健康產出更低，但成本反而更高）；如果A方案具有相對優勢，則使用意愿支付分析對該治療方案的可負擔性進行評價。

本研究將根據WHO關于藥物經濟學評價的推薦意見對意愿支付閾值進行設定：如果ICER＜l倍人年均國內生產總值（GDP），則增加的成本完全值得；如果人年均GDP＜ICER＜3倍人年均GDP，增加的成本可以接受；如果ICER＞3倍人年均GDP，增加的成本過高。本研究將2021年我國人年均GDP 80 976元作為意愿支付閾值對比標準。

1.5 敏感性分析

敏感性分析是考慮變量參數進行調整后對最終結果的影響程度，評價研究結果的穩定性。本研究分析了相關類似的藥物經濟學評價文獻，結合專家意見針對以下變量進行了敏感性分析，并確定了各指標變動范圍：1）注射用特利加壓素價格上調10%；2）注射用奧曲肽價格下降55%（因研究時尚未完成集采，使用最近一次國家集采藥品價格平均降幅55%）；3）再出血率95%CI上下變動；4）健康效用95%CI上下變動；5）貼現率±1.5%。各指標變動范圍見表7。

表7 指標變動范圍

1.6 情境分析

現已有文獻[4]證明，相對安慰劑和其他方法，特利加壓素是唯一在統計學意義上能夠降低死亡率的治療方案，即出血患者最高的死亡率發生在第一次出血期間，臨床試驗中使用特利加壓素從出血事件中存活下來的患者有更好的預后。基于此，本研究就特利加壓素死亡率遞減進行情境分析，根據相關文獻[4]和專家意見，取每10個周期死亡率遞減1%作為死亡率的遞減率。

2 結果

2.1 模型模擬結果

根據Markov模型隊列模擬結果，特利加壓素各周期各狀態患者情況見圖2。

圖2 特利加壓素Markov隊列模擬結果

2.2 成本-效用分析結果

基線分析結果顯示，在模擬的疾病進展后，特利加壓素與生長抑素比較，增量成本和增量效用分別為-1 635.27元、0.18 QALYs，ICER＜1倍人年均GDP；特利加壓素與奧曲肽比較，增量成本和增量效用分別為447.85元、0.50 QALYs，ICER＜1倍人年均GDP。

結果顯示，在3種用藥方案中，特利加壓素相對于生長抑素，成本較低，產出較高，具有絕對經濟學優勢。在產出結果相同的情況下，可利新（特利加壓素）的成本小于翰唯（特利加壓素），可利新較翰唯更具經濟性。特利加壓素相對于奧曲肽，用藥方案成本較高，產出也較高，具有相對藥物經濟學優勢。因此，特利加壓素（可利新）是3種用藥方案中最具經濟性的藥物。見表8。

表8 特利加壓素、生長抑素與奧曲肽對比治療食管胃靜脈曲張出血成本-效用分析結果

2.3 敏感性分析結果

2.3.1 單因素敏感性分析 本研究假設敏感性分析各變量相互獨立，對各項指標進行單因素敏感性分析，具體分析結果見表9。將進行敏感性分析后的ICER與基礎分析進行比較，若參數的小幅度變化能夠引起其ICER偏離程度越大，則說明該因素更為敏感，對研究結果影響更大。

表9 特利加壓素、生長抑素與奧曲肽對比治療食管胃靜脈曲張出血成本-效用及敏感性分析結果

研究結果顯示，在特利加壓素和生長抑素的方案比較中，再出血率（穩定狀態轉移至出血狀態的概率）對研究結果影響最大；而在特利加壓素和奧曲肽的方案比較中，健康效用對研究結果影響最大。總體而言，雖然其ICER存在一定范圍的變動，但特利加壓素相對生長抑素仍然具有絕對優勢，即成本更低，效果更好；對于奧曲肽仍然具有相對優勢，即成本更高，但效果也更好。

2.3.2 情境分析結果 情境分析結果顯示，在模擬的疾病進展后，特利加壓素與生長抑素比較，增量成本和增量效用分別為-1 215.87元、0.28 QALYs，ICER＜1倍人年均GDP；特利加壓素與奧曲肽比較，增量成本和增量效用分別為867.25元、0.60 QALYs，ICER＜1倍人年均GDP。

結果顯示，在3種用藥方案中，特利加壓素相對于生長抑素，成本較低，產出較高，具有絕對經濟學優勢。特利加壓素相對于奧曲肽，用藥方案成本較高，產出也較高，具有相對藥物經濟學優勢。因此，特利加壓素（可利新）是3種用藥方案中最具經濟性的藥物。見表10。

表10 特利加壓素、生長抑素與奧曲肽對比治療食管胃靜脈曲張出血成本-效用的情境分析結果

3 討論

肝硬化作為肝臟疾病的終末階段，是導致門靜脈高壓最常見的原因。門靜脈系統是肝的機能血管集合的統稱，而食管和胃靜脈是門靜脈與腔靜脈的主要交通支，其曲張破裂出血是肝硬化的主要并發癥[2]。

食管胃靜脈曲張出血治療的首選措施是藥物治療（特利加壓素、生長抑素及類似物、預防性應用抗生素）。特利加壓素是一種血管加壓素類似物，一旦進入體內，可緩慢轉化為具有藥理活性的藥物-賴氨酸加壓素，該物質能收縮平滑肌，快速降低門靜脈壓力，提高有效循環血量，增加腎臟的血流灌注，從而有效改善腎功能，起到止血、升壓的作用[21]。

生長抑素是一種環狀14氨基酸肽，可抑制胃泌素、胃酸及胃蛋白酶的分泌，從而治療消化道出血，此外，其可明顯減少內臟器官的血流量，而不引起體循環動脈高壓的顯著變化。

奧曲肽是人工合成的生長抑素的八肽衍生物，t1/2較天然生長抑素長，可達90～120 min，其止血機制有：1）選擇性收縮內臟血管、減少食管胃曲張靜脈血流量，從而降低門靜脈食道靜脈壓力；2）抑制胃酸、胃泌素以及胃蛋白酶的分泌；3）抑制胰高血糖素分泌，間接阻斷血管擴張，促進血小板的凝集和血塊的收縮[22]。

需要說明的是本研究存在一定的局限性：1）本研究的數據均來源于文獻的搜集和分析以及說明書，有一定的局限性，因此，這些不確定因素都會影響基礎分析結果的穩健性；2）肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血還有內鏡治療、經頸靜脈肝內門體分流術以及經球囊導管阻塞下逆行閉塞靜脈曲張術等。本研究主要是比較特利加壓素、生長抑素、奧曲肽3種治療藥物的經濟性，因此，在查找文獻時排除了聯合治療的相關文獻。

本研究基礎分析結果顯示，特利加壓素與生長抑素和奧曲肽相比，每多獲得1個QALY的成本處于可接受的標準之內（小于1倍人年均GDP），具有顯著經濟性；而且敏感性分析結果顯示基礎分析結果較為穩健。

綜上所述，對于食管胃靜脈曲張破裂出血患者而言，使用特利加壓素以較低成本達到最有效狀態，優于奧曲肽和生長抑素。