2018—2019年某三級醫院抗菌藥物用藥頻度與病原菌耐藥率的相關性

趙中成 施 洋 符長遠 陳毅來 黃輝健*

感染性疾病曾對人類的健康和生命安全構成巨大威脅，但隨著抗菌藥物的發現與普及，人類獲得了治療和戰勝感染性疾病的有效武器，無數生命被成功挽救，因而抗生素被公認為20世紀最偉大的發明之一[1]。然而，抗菌藥物濫用現象引起的細菌耐藥已嚴重影響感染性疾病的病死率，并給患者帶來了沉重的經濟負擔，成為全球重大公共衛生問題。根據全國細菌耐藥監測網（CARSS）2014—2019年數據顯示，多數病原菌對于各類抗菌藥物的耐藥性雖呈下降趨勢，但形勢總體上仍不容樂觀，部分細菌的耐藥現象依舊嚴重[2]。有研究表明，藥物的用量與細菌耐藥性的發展具有密切聯系，且各地區結果亦不同[3-4]?；诖?，本研究就某三級醫院抗菌藥物使用與病原菌分離情況進行回顧性分析，并進一步探究該院主要檢出病原菌耐藥率與抗菌藥物用藥頻度（DDDs）的相關性，為臨床抗菌藥物合理使用及管控提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

查詢克拉瑪依市人民醫院醫院信息系統（HIS）并調取2018年1月至2019年12月于該院住院治療的患者抗菌藥物使用情況，包括抗菌藥物通用名、規格、劑型、使用數量。病原菌分離結果標本源自臨床收集的痰液、尿液、血液、引流液、膿液等，細菌培養鑒定及藥敏結果源自該院檢驗科出具的實驗室檢查報告。

1.2 方法

采用回顧性方法統計該院2018—2019抗菌藥物年消耗量和病原菌培養鑒定及藥敏結果。抗菌藥物年消耗量以累積DDDs表示?？咕幬顳DDs計算公式為：抗菌藥物年消耗量/限定日劑量（DDD），DDD參考世界衛生組織（WHO）推薦成人DDD，未收載藥物DDD參照《新版藥物學》（第17版）及藥品說明書規定劑量確定，分別計算該藥物的DDDs后，累加即得總DDDs。選取注射劑型抗菌藥物進行排名，對DDDs排名前10位的藥物進行評價。病原菌培養鑒定及藥敏結果由雙人共同完成錄入，匯總各病原菌分離種類、數量，并計算構成比。此外，對革蘭陽性和陰性主要病原菌的耐藥率進行統計，考察抗菌藥物DDDs與耐藥率的關系。

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0統計軟件對抗菌藥物DDDs與病原菌耐藥率進行Pearson相關性分析，r＞0表示兩者正相關，r＜0表示兩者負相關。其中0≤|r|＜0.3為基本不相關，0.3≤|r|＜0.5為低度相關性，0.5≤|r|＜0.8為中度相關性，|r|≥0.8為高度相關性[5]。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 抗菌藥物注射劑DDDs排名情況

2018—2019年抗菌藥物注射劑使用以β-內酰胺類為主，其中包含頭孢菌素類5種，分別為頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢硫脒、頭孢曲松、頭孢唑啉；酶抑制劑復合制劑3種：阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦；青霉素類一種：青霉素鈉；頭霉素類一種：頭孢西丁。此外，喹諾酮類、氨基糖苷類、林可霉素類、硝基咪唑類抗菌藥物亦位列排名前10位，但DDDs明顯低于上述β-內酰胺類藥物。見表1。

表1 2018—2019年抗菌藥物注射劑DDDs排名前10位情況

2.2 臨床分離病原菌分布情況

2018—2019年該院臨床共分離病原菌1 125株，其中革蘭陰性菌共檢出722株，占64.1%；革蘭陽性菌共檢出403株，占35.9%。革蘭陰性菌以腸桿菌目細菌檢出數量較多，其中又以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌最為突出，分別檢出277株和276株，占24.6%、24.5%；此外，還檢出流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等其他革蘭陰性菌169株，占15.0%。臨床分離出革蘭陽性菌主要為金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，分別檢出181株和36株，占16.1%、3.2%；其他革蘭陽性菌共分離186株，占16.5%。見表2。

表2 2018—2019年臨床病原菌分布情況

2.3 臨床分離代表性病原菌耐藥情況

基于該院臨床常見病原菌分離情況，故以金黃色葡萄球菌為革蘭陽性菌代表，以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為革蘭陰性菌代表，探究該院上述3種病原菌的耐藥情況。結果顯示，甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）均對青霉素G呈現高度耐藥，對于紅霉素的耐藥率也較高。兩者對慶大霉素、環丙沙星、左氧氟沙星等抗菌藥物較敏感，耐藥率低。產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）陰性大腸埃希菌對氨芐西林、環丙沙星、左氧氟沙星等耐藥率較高，而對頭孢哌酮舒巴坦、頭孢呋辛、氨曲南等藥物表現出較高敏感度。產ESBL陽性大腸埃希菌則對于除頭孢哌酮舒巴坦外的藥物均呈現較高耐藥性。產ESBLs陰性肺炎克雷伯菌對于試藥均無耐藥情況發生。然而，產ESBL陽性肺炎克雷伯菌對于不同種類抗菌藥物均呈現較高耐藥率，尤其對于酶抑制劑復合制劑。見表3～5。

表3 金黃色葡萄球菌對不同抗菌藥物的耐藥情況

表4 大腸埃希菌對不同抗菌藥物的耐藥情況

表5 肺炎克雷伯菌對不同抗菌藥物的耐藥情況

2.4 臨床分離代表性病原菌與不同抗菌藥物DDDs的相關性

2018—2019年，金黃色葡萄球菌耐藥率與青霉素、紅霉素的DDDs正相關（r=0.897、0.925，P＜0.05）；大腸埃希菌耐藥率與頭孢呋辛的DDDs正相關（r=0.931，P＜0.05），與頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林鈉他唑巴坦的DDDs負相關（r=-0.977、-0.954，P＜0.05）；肺炎克雷伯菌耐藥率與頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林鈉他唑巴坦的DDDs負相關（r=-0.919、-0.985，P＜0.05）。見表6。

表6 代表性病原菌與不同抗菌藥物DDDs的相關性

3 討論

耐藥菌給人類帶來的危害是多方面的，可導致患者住院時間延長，病死率增加，醫療費用增長；加大抗菌藥物使用劑量，可增加藥物不良反應發生風險，甚至引起二重感染；誘導人體內外環境變化，對人體健康形成新的挑戰和威脅；在應對嚴重感染時，面臨無藥可用的境地[6]。因而，積極管控抗菌藥物，促進其合理使用，避免多重耐藥、泛耐藥、全耐藥的發生發展已成為目前醫學界關注的焦點。

對該院2018—2019年DDDs排名前10位注射用抗菌藥物進行分析，結果顯示注射用抗菌藥物以β-內酰胺類藥物為主，且多為非限制級用藥，這與臨床藥師積極開展抗菌藥物合理應用宣教關系密切。一、二代頭孢是圍手術期預防用藥的首選，患者有頭孢菌素類藥物過敏史或皮試呈陽性時，則可選擇應用針對不同部位手術的預防用藥克林霉素和氨基糖苷類[7]。值得注意的是，酶抑制劑復合制劑DDDs呈上升趨勢，以頭孢哌酮舒巴坦最為顯著，分析原因如下：1）臨床檢出產ESBLs革蘭陰性菌數量增多，應用碳青霉烯類特殊級抗菌藥物需進行院內會診，步驟較煩瑣，同時也可能耽誤患者最佳救治時機；2）頭孢哌酮舒巴坦抗菌譜廣，可覆蓋厭氧菌，通常不需要聯合用藥，且給藥頻次一般為2次/d，一定程度上減輕了護理人員的工作負擔；3）頭孢哌酮舒巴坦為原研制劑，醫師習慣性認可其臨床療效?？傮w而言，僅從抗菌藥物DDDs單方面評價，該院抗菌藥物應用基本合理。

2018—2019年該院臨床分離病原菌排名前5位的分別是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌和鮑曼不動桿菌，與全國醫院趨勢一致[8]。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌同屬腸桿菌目，常見于呼吸系統、消化系統、泌尿系統、血液系統感染。金黃色葡萄球菌對人類具有致病性，能引起化膿性炎癥、敗血癥、食物中毒、毒性休克綜合征等疾病。流感嗜血桿菌大多為機會性感染細菌，可誘發化膿性感染等原發感染及流感、百日咳、結核病等繼發性感染。鮑曼不動桿菌亦為條件致病菌，其專性需氧，有極強黏附能力，可致肺部感染、泌尿生殖系統感染、菌血癥、腦膜炎等。目前，耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（CRE）、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CRPA）和耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CRAB）為超級細菌，其耐藥性極強，對于常用抗菌藥物耐藥率均在90%以上，有些甚至達100%，因而引發了全世界醫務工作者的密切關注[9]。慶幸的是，暫未發現該院檢出CRE、CRPA、CRAB等菌株的報告，但仍需加強監管，合理使用抗菌藥物。

甲氧西林的廣泛應用導致了MRSA的出現，目前認為作用靶點的改變及藥物與靶點的親和力降低是MRSA的主要耐藥機制。此外，質粒介導外排泵表達、細胞膜孔蛋白改變也是MRSA參與耐藥的因素[10]。結果顯示，該院MRSA對青霉素G、苯唑西林耐藥率達100%，對紅霉素也具有較高耐藥性。而對于氨基糖苷類、喹諾酮類藥物耐藥率較低，提示上述藥物可作為治療MRSA感染的選擇之一，但仍建議按照指南推薦選擇糖肽類、噁唑烷酮類、環脂肽類或鏈陽霉素類抗菌藥物治療[11]。產ESBLs是腸桿菌科細菌最常見的耐藥機制之一，該酶包含了TEM、SHV和CTX-M等耐藥基因，可水解青霉素和頭孢菌素，使其失活[12-13]。本研究結果表明，該院產ESBLs菌株對青霉素類、頭孢菌素類和喹諾酮類耐藥率較高，尤其是喹諾酮類藥物，耐藥率高達50%～80%，與該藥物常年不合理濫用有關。酶抑制劑復合制劑則保持了對產ESBLs菌株良好的活性及較低的耐藥率，然而大規模使用酶抑制劑復合制劑會帶來新的耐藥[14-15]，故臨床藥師應實時監控該類藥物使用情況，嚴格把握其適應證及用藥療程。

通過探究該院臨床分離代表性病原菌與不同抗菌藥物DDDs的相關性發現，所得結果與該院臨床分離病原菌耐藥情況及藥敏試驗結果一致。細菌耐藥率與抗菌藥物的DDDs之間存在一定量化關系，但關系非常復雜且差異較大，這可能與細菌耐藥機制多樣、人種差異、醫師用藥習慣等多重因素有關。感染的控制不僅依靠抗菌藥物的合理、規范使用，還需要多管齊下，如控制院內感染，重視無菌操作，加強環境監測等，這樣才能遏制細菌耐藥，有效防止“超級細菌”出現。

綜上所述，該院抗菌藥物使用情況基本合理，但臨床上革蘭陰性菌產ESBLs較為嚴重，建議選擇與抗菌藥物DDDs負相關的藥物治療，同時加強監管，以減少細菌耐藥現象發生。