集采非集采和進口莫西沙星注射液治療肺部感染的藥物經濟學評價

張旭東 蘇 丹 方蘋蘋 蘇廣全 桂雙英 沈愛宗,

肺部感染是指感染病原微生物后，發生在肺內的實質性炎癥反應，炎癥初期常伴有體溫升高、咳嗽、咳痰等一系列不適癥狀。在肺部感染疾病中，以肺炎類疾病較為常見，也較為典型[1]。易引起肺部感染的致病菌有肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、銅綠假單胞菌、埃希大腸桿菌等[2]，因此針對肺部感染主要采用抗感染治療。莫西沙星是第四代氟喹諾酮類抗菌藥物，抗菌譜廣，半衰期長，對多種呼吸道病菌都有很強的抗菌活性，可以采用單藥來治療肺部感染[3]。

長期以來，“看病難、看病貴”問題一直困擾著人民群眾，近年來日益突出，其中藥價虛高是導致該問題的重要因素之一。為了緩解這一情況，國家對藥品價格進行管控，以解決用藥負擔過高問題。與此同時國家推進醫療制度改革，在各省市地區醫療機構實施藥品集中采購制度，通過對常規使用藥物和消耗量較大藥物進行集中采購，規范了藥品采購流程，有效降低了藥品采購價格[4]。目前，醫療機構使用的莫西沙星有集中采購品種、非集中采購品種以及進口品種，不同品種的選擇會直接影響治療成本和效果。集中采購的莫西沙星具有較大的價格優勢，從經濟性考慮出發，應該優先被用于臨床，但其治療效果與非集中采購莫西沙星和進口莫西沙星相比，是否相近甚至相同，還有待進行評估。隨著藥物經濟學在藥品評價中的普遍應用，對以上3種不同方式采購的藥物進行成本-效果分析，可以更加直觀地發現三者之間的差異。本研究運用決策樹模型，采用回顧性研究方法對集中采購、非集中采購以及進口的莫西沙星治療肺部感染相關疾病的有效性和經濟性進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年6月就診于中國科學技術大學附屬第一醫院并被確診為肺部感染的住院患者為研究對象。由于莫西沙星注射液于2020年11月才集中采購入院使用，所以2018年1月至2020年10月醫院在用莫西沙星注射液為非集中采購和進口品種，2020年11月至2021年6月醫院在用莫西沙星注射液為集中采購和進口品種，臨床使用中以集中采購為主，進口藥物采取限制使用，此時間段內收集的病例多為使用集中采購品種患者，也有少量使用進口品種患者。

納入標準：1）明確的肺部感染者；2）年齡≥18歲；3）抗菌藥物單獨使用莫西沙星注射液（集中采購、非集中采購、進口三者之一）且無藥物過敏史。排除標準：1）死亡、未經醫生同意私自要求出院或其他原因未完成規定療程患者；2）同時合并多器官功能衰竭、腫瘤、肝腎移植、免疫缺陷等重大疾病者；3）合并其他感染者或使用除莫西沙星注射液之外的抗菌藥物者；4）病史或病歷資料不全者。

通過篩選后確定符合研究條件的有221例患者，根據用藥情況不同分為3組，分別為A組（集中采購的莫西沙星注射液）74例，B組（非集中采購的莫西沙星注射液）75例，C組（進口莫西沙星注射液）72例。3組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 治療方案

3組患者在抗感染治療上均使用莫西沙星注射液單一抗菌藥物治療，其中A組患者使用集中采購莫西沙星注射液（規格250 ml∶0.4 g，價格35.27元/支）；B組患者為非集中采購的國產莫西沙星注射液（規格20 ml∶0.4 g，價格215.4元/支），使用前需要將藥物溶于0.9%氯化鈉注射液250 ml中；C組為進口莫西沙星注射液（規格250 ml∶0.4 g，價格196.7元/支）。3組患者的療程分別為（7.31±2.92）、（8.07±3.23）和（7.80±3.09）d，平均7～8 d。3組患者均為1次/d用藥，對于患者的其他不適癥狀，給予相應對癥處理。

1.3 療效判定標準

療效判斷的依據是給予抗菌藥物治療后是否有效，同時參考孫傳興[5]疾病治療后的療效判定標準并結合患者在住院治療前后的癥狀表現、檢驗結果、胸部X線或CT情況綜合評估，療效分為4個等級。治愈：治療后患者體溫恢復正常，不適癥狀消失，檢驗結果各項數據恢復正常，肺部病灶較治療前明顯吸收；顯效：用藥后體溫恢復正常，不適癥狀明顯好轉，檢驗結果中部分數據未完全恢復正常，肺部病灶較治療前吸收；好轉：治療后癥狀好轉，但檢驗結果仍然超出正常范圍，肺部病灶未見吸收；無效：治療后患者癥狀無明顯改善，后續改用其他藥物治療或轉到其他機構進行治療。治療有效率（%）=（治愈例數+顯效例數）/總例數×100%。

1.4 成本確定

成本包括直接成本、間接成本和隱性成本。其中直接成本包括直接醫療成本和直接非醫療成本。直接醫療成本是指患者在醫療機構內的診療費、檢查費、藥品費用以及護理費等。作為肺部感染患者，門診醫生診斷的重要依據是胸部影像資料。3組患者的平均療程在7～8 d，除抗菌藥物費用以及治療基礎疾病產生的費用有差異外，其他費用（包括診療費、檢查費、護理費用等）差異較小，且由于患者情況各不相同，大多數患者合并基礎疾病，與抗感染治療無關的治療成本可能會對結果造成一定偏差。為避免數據偏差，本研究從醫療機構角度出發，以直接醫療成本中的抗菌藥物費用為研究成本[6]。按照2018年1月本院藥品零售價格計算成本。

1.5 不良反應評估

觀察患者在使用藥物之后的臨床癥狀表現和體征反應，統計有無不良反應發生。根據相關實驗室檢查指標、胸部X線或CT結果，綜合評估，確定不良反應的發生是否與所用藥物有關。

1.6 決策樹模型分析

決策樹模型根據邏輯關系將分析問題繪制成樹形，按照從樹根到樹梢的順序，列出所有可能事件的發生過程和概率，然后計算各節點治療選項的潛在健康產出和成本。通過決策樹模型可以將各方案的成本、效果清晰地呈現出來。決策樹模型由決策節點、機會節點和結果節點組成。具體操作步驟包括：1）明確需要決策的問題；2）根據所分析問題的邏輯關系構建決策樹；3）按照從起點至終點的順序列出所有可能事件的發展過程及其概率；4）計算各方案分支的健康產出和成本，從而得出成本-效果比；5）改變研究中的成本或療效數值進行敏感性分析，來檢驗研究結果的準確性，增加決策可信度[7]。

1.7 成本-效果分析和敏感性分析

成本-效果分析是對兩種或幾種不同治療方案進行經濟和效果的比較，選擇更經濟有效方案的一種分析方法[8]。成本-效果比是成本-效果分析中的一個重要參考指標，在多數情況下，比值越低，表示獲得一單位效果需要的成本越低，該種治療方法就越有研究和推廣的價值。增量成本-效果比是以成本最低的方案組為參照，比較其他組與成本最低組之間成本差與效果差的比值[9]。敏感性分析是通過改變方案中的主要參數或變量，觀察結果是否受到影響的不確定分析方法，目的是檢驗結果的可靠性[10]。

1.8 統計學分析

采用SPSS 23.0對收集的各類數據進行分析處理，計量資料采用±s表示，組間比較采用F檢驗，計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。采用TreeAge Pro 2011版軟件繪制決策樹圖，并進行決策樹模型分析。

2 結果

2.1 治療有效率

3組治療有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3組患者治療有效率比較

2.2 不良反應

3組患者在住院治療過程中不良反應情況發生較少，且未發生嚴重不良反應，一些不適癥狀在停止給藥后也迅速得到了緩解，對總體的治療效果影響較小，忽略不計。

2.3 決策樹分析

以A、B、C 3組藥物治療肺內感染的期望成本和效果來構造決策樹模型，將3組藥物的決策分析過程通過模型表示出來，然后計算3組治療方案的期望成本，進行成本-效果分析。見圖1。

圖1 3組治療方案的決策樹示意

2.4 期望成本計算

根據決策樹模型，計算各方案的期望成本。CA組=282.16×1.4%+237.79×83.8%+227.65×14.9%=237.14；CB組=1 812.77×86.7%+2 200.77×10.7%+1 978.62×2.7%=1 860.58；CC組=2 748.1×2.8%+1 998.63×84.7%+1 919.78×12.5%=2 009.76。

2.5 成本-效果分析

在3組方案中，期望成本分別為237.14元、1 860.58元、2 009.76元，治療有效率分別為85.1%、86.7%和87.5%。成本-效果比A組最小，C組最大。增量成本-效果分析以最低成本A組為參照，B組和C組增量成本-效果比大于A組成本-效果比，說明A組治療方案更具經濟性。見表3。

表3 3組方案的成本效果分析

2.6 敏感性分析

本研究分別以成本減少15%、有效率減少15%以及成本和有效率同時減少15%對結果進行敏感性分析。敏感性分析結果與成本-效果分析結果基本一致，表明成本-效果分析結果可靠。見表4。

表4 敏感性分析結果

3 討論

進入新世紀以來，我國經濟飛速發展，經濟發展的同時帶動醫療水平也在快速提高，各種新藥物、新劑型也在不斷地開發和研制中，但由于人類活動的影響、外部環境的變化、抗菌藥濫用、各種微生物不斷地變異等因素，肺炎的發病率和病死率并沒有下降[11]，這些原因也導致臨床抗感染治療面臨許多困難。

莫西沙星是一種8-甲氧基氟喹諾酮化合物，作為新一代的喹諾酮類抗菌藥，對多種致病菌有良好的抗菌活性，8位的甲氧基不僅提高了莫西沙星的抗菌活性，也減少了光毒性不良反應。莫西沙星經吸收后，能在體內快速生成拓撲異構酶的絡合物，間接起到殺滅細菌作用[12-13]。莫西沙星經吸收后在感染部位能達到較高的濃度[14]，尤其是在肺部組織內，藥物的濃度相比血液中高出數10倍，明顯高于其他氟喹諾酮類抗菌藥物[15]。

在莫西沙星的不良反應研究中，黃騫[16]、陳啟迪和郭曉靖等[17]研究指出在使用莫西沙星時，大部分的不良反應發生于60歲以上老年人，且都發生在用藥時間段內，停藥后不良反應則隨之緩解消失，不會對身體造成較大的損傷。趙東玲等[18]認為莫西沙星神經系統不良反應之所以多發于中老年人，是由于中老年患者體內脂肪組織比重增加，莫西沙星具有一定的脂溶性，能通過血腦屏障進入腦組織；同時老年患者大多存在動脈硬化性疾病以及潛在的腦血管病，在藥物作用下更易發生神經系統異常反應。王寶華等[19]和陳春燕等[20]指出莫西沙星不良反應中靜脈用藥高于口服用藥，可能由于靜脈用藥后，血藥濃度迅速升高或者與滴速過快有關；同時臨床診療中的不合理用藥也導致了不良反應事件的發生。綜上所述，莫西沙星的不良反應多發于老年人，在臨床診療中是可以進行早期干預和預防的，臨床醫生在選擇抗生素時，需要嚴格按照適應證用藥，要指導患者合理用藥；對于特殊人群，需要制定個體化給藥方案，密切關注患者身體情況，在保證安全情況下合理使用[21]。

成本-效果分析中的最優方案不但需要安全性高，療效可靠，還必須具有經濟性，本研究中以肺部感染患者的治療有效率為效果指標來比較3種莫西沙星的經濟性和有效性。根據表2可知3組莫西沙星的治療有效率差異無統計學意義，表3可知3組的成本-效果比分別為2.79元、21.46元、22.97元，可以看出A組成本效-果比小于B、C組，從而得出A組更具有性價比。但C/E值小并不意味著是最佳方案，當成本增加而效果也隨之增加時，需要考慮每增加1個效果單位所花費的成本，即△C/△E，如果△C/△E大于最小成本組的C/E值，則表明該組與最小成本組比較不具有經濟學優勢，反之則表明該組與最小成本組比較具有經濟學優勢。本研究中B組和C組的增量成本-效果比均大于A組的成本-效果比，說明B、C兩組增加的效果不值得付出那么多的治療成本[22]，即與成本最低的方案A相比，B、C兩組不具有經濟性。

公立醫院藥品集中采購制度從2001年始實施至今，已有20年之久。為保證進入集中采購目錄藥品的安全性和有效性，國家要求申請進入集中采購目錄的藥品必須進行藥物一致性評價，即與原研藥相比，要符合生物等效性試驗的標準[23]。但一些學者[24-25]認為我國現行的藥物一致性評價在評價方法上、試驗的精準度上以及各種工藝上仍存在一定的缺陷。本研究通過獲取真實世界的患者用藥信息，對集中采購莫西沙星在治療肺部感染方面的有效性進行了評價分析，為臨床醫生在診療過程中提供了一定的參考。

我國地域廣闊，人口眾多，各地區之間的自然條件、地理狀況差別較大，再加之政策引導等各種原因導致我國東西部發展之間存在一定的差距[26]。醫療資源和經濟發展一樣，東部沿海地區和西部偏遠地區也存在一定的差距。對于西部經濟發展相對欠發達的地區，更能體會到藥品集中采購所帶來的福利。以本研究的集中采購莫西沙星注射液為例，其單價相比非集中采購和進口價格下降了180.13元和161.43元，以平均住院時間7 d計算，單莫西沙星注射液7 d就可以節省1 200元左右的費用。本研究結果也證實集中采購藥物在價格大幅度降低的同時，有效率也基本能達到非集中采購和進口藥物標準，且未發現較嚴重的不良反應。這無疑為患者以及醫保部門節省了一筆不小的開支，讓低收入家庭在需要相關治療時能有更多的選擇。

本研究為回顧性研究，相關病例資料經條件篩選后，符合研究目的病例資料較少，加之患者病情輕重不同、癥狀也有差異，且大多合并有基礎疾病，可能會對研究結果產生一定的影響。后續還需要收集更多符合條件的病例資料給予驗證，以探索治療肺部感染更加合理經濟有效的治療方案。