基于Meta分析的四磨湯口服液治療小兒胃腸功能疾病及黃疸的藥物經(jīng)濟學(xué)評價

徐龍辰 王曉梅 魏嘉茵 王 葳 周佳孟 盧斯琪 周平達 朱文濤

四磨湯口服液由木香、枳殼、烏藥、檳榔組成，其中木香味辛、苦，性溫，疏肝理氣、消積導(dǎo)滯、行氣止痛、溫中和胃、健脾消食；枳殼味苦、辛，微寒，行氣寬胸、理氣消脹、破氣除痞、化痰消積、瀉胃開堅、破堅通便；檳榔味苦、辛，性溫，可用于治療食滯蟲積、脘腹脹痛、水腫瘧疾等；烏藥味辛，性溫，可以通理上下諸氣、順氣降逆、寬中快膈、疏散凝滯、散寒止痛[1]。根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論，四磨湯口服液具有刺激胃腸蠕動、促進胃腸運動力成熟的作用，可提高新生兒對喂養(yǎng)的耐受性，增強新生兒胃腸運動力；且因四磨湯口服液具有消積止痛、順氣降逆的作用，近年來在臨床上也用于新生兒黃疸的治療[2]。

胃腸疾病屬小兒臨床常見的疾病類型，因為患兒的消化功能、免疫功能等尚未發(fā)育完全，腸胃中出現(xiàn)菌群結(jié)構(gòu)改變或致病性菌群大量增加，引起多種類型的腸道疾病，某些急性腸道疾病可能導(dǎo)致患兒生命安全受到極大威脅，因此需及時進行相關(guān)治療[3]。其中小兒功能性消化不良為代表，是臨床上最常見的一種功能性胃腸病，臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)的嘔吐、惡心、上腹痛及腹脹，研究發(fā)現(xiàn)造成該病的主要原因為小兒胃、十二指腸功能紊亂[4]；早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受是指由于早產(chǎn)兒胃腸動力不成熟，缺乏有效的吸吮和吞咽、胃食反流、胃排空延遲、腸蠕動推進活動力弱等，出生不久會出現(xiàn)呼吸急促、呼吸困難以及呼吸暫停等狀況[5]。此外，新生兒黃疸也是兒科臨床常見癥狀，指出生未滿28 d的新生兒血液中膽紅素水平高于正常值，表現(xiàn)出皮膚、鞏膜、黏膜黃染等癥狀，在臨床上可分為生理性黃疸和病理性黃疸[6]。

四磨湯口服液源于明代古方《痘疹金鏡錄》中所載秘方“四磨飲”，研究發(fā)現(xiàn)該藥在治療腸胃動力不足所致的腹脹腹痛、消化不良等方面療效顯著[7]。本文對四磨湯口服液治療小兒胃腸功能疾病及黃疸的有效性、經(jīng)濟性進行全面評價，為臨床治療小兒胃腸功能疾病及黃疸用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）；2）研究對象：診斷為小兒功能性消化不良、早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受、新生兒黃疸的兒童患者，無性別及種族限制；3）干預(yù)措施：試驗組干預(yù)措施為單獨使用四磨湯口服液或聯(lián)合應(yīng)用的方案；常規(guī)治療及護理包括但不限于術(shù)后抗感染及營養(yǎng)支持、護理、針灸、推拿，要求對照組除對照藥以外的其他治療措施應(yīng)與試驗組完全一致。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）動物實驗、描述性研究、綜述、新聞報道、系統(tǒng)評價和Meta分析等非RCT研究；2）重復(fù)發(fā)表的研究；3）數(shù)據(jù)完全缺失的研究；4）干預(yù)措施不明、療程表述不清、療效評價標(biāo)準(zhǔn)描述不清或統(tǒng)計有誤的研究。

1.3 文獻檢索策略

以“四磨湯”、“四磨湯口服液”、“Simotang”、“小兒”、“兒童”等為關(guān)鍵詞，通過計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)4個中文數(shù)據(jù)庫，PubMed、The Cochrane Library、Springer Link 和Web of Science 4個英文數(shù)據(jù)庫，并手動檢索相關(guān)期刊與會議論文，檢索時間為建庫至2021年6月。

1.4 文獻數(shù)據(jù)提取

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)

由兩名評價員采用Cochrane手冊的偏倚風(fēng)險評估工具獨立對納入文獻進行質(zhì)量評價，評價內(nèi)容具體包括：1）隨機序列是否生成；2）隨機分配是否隱藏；3）是否對患者和研究者實施盲法；4）是否對結(jié)果評價者實施盲法；5）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；6）是否存在選擇性報告研究結(jié)果；7）其他偏倚。在這一過程中遇到的分歧通過與第3位評價人員討論解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析，Meta分析檢驗水準(zhǔn)采用α=0.05。計數(shù)資料計算危險度（RR）作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，連續(xù)性數(shù)據(jù)資料計算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），并提供95%置信區(qū)間（confidence intervals,CI）。本研究采用P值和I2統(tǒng)計量檢驗納入研究的異質(zhì)性，規(guī)定P＜0.1或I2＞50%表示研究間存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，反之則采用固定效應(yīng)模型。本研究對納入文獻不少于10篇的適應(yīng)證使用漏斗圖對潛在的發(fā)表偏倚進行分析。

1.7 成本確認

本研究限于成本數(shù)據(jù)的可獲得性，僅考慮直接醫(yī)療成本中的藥品成本。藥品成本均來源于藥智網(wǎng)，藥品用法用量來源于納入文獻中臨床試驗的用法用量。成本數(shù)據(jù)及來源見表1。

表1 藥品成本數(shù)據(jù)來源

1.8 成本-效益分析

成本-效益分析是通過比較項目的全部成本和效益來評估項目價值的一種方法，成本-效益分析作為一種經(jīng)濟決策方法，將成本費用分析法運用于政府部門的計劃決策之中，以尋求在投資決策上如何以最小的成本獲得最大的收益。根據(jù)不同治療方案對患者住院時間的不同影響，結(jié)合我國人均GDP數(shù)據(jù)及我國日均住院費用來估算患者使用四磨湯口服液可獲得的潛在收益[8]。

1.9 敏感性分析

1.9.1 單因素敏感性分析 由于各種混雜因素的影響存在一定的不確定性，參數(shù)常較難準(zhǔn)確地測量，相同藥物在不同人群或不同醫(yī)療單位中的費用及效果也可能不同，因此必須采用敏感性分析[8]。因本研究中各方案療程均小于1年，不考慮貼現(xiàn)率，僅變動成本參數(shù)，以分析其變動是否會影響結(jié)論的穩(wěn)定性。

1.9.2 概率敏感性分析 對四磨湯口服液與多潘立酮混懸液治療小兒功能性消化不良的總有效率指標(biāo)參數(shù)按照假定分布進行10 000次蒙特卡洛抽樣模擬。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

根據(jù)制定的檢索策略在相關(guān)數(shù)據(jù)庫進行檢索，獲得文獻2 820篇，符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻為18篇，其中小兒功能性消化不良12篇，早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受3篇，新生兒黃疸3篇。見圖1。

磨削分析指的是分析煤礦機械零部件在磨損過程中的磨屑，分析機械失效的原因。由于煤礦工作受周圍環(huán)境影響較大，且因工作條件的原因，難以搜集碎屑。而采用氣動鐵輔以及磁性法來收集，效果極佳。

圖1 四磨湯口服液文獻研究檢索路徑及結(jié)果

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價

對所有納入Meta分析的研究文獻進行偏倚風(fēng)險評估，在分配隱藏、對患者和實驗人員實施盲法、對結(jié)局評估者實施盲法、選擇性報告、其他偏倚等5個條目中，所有納入的研究文獻均為不確定偏倚風(fēng)險；在選擇性報告條目中，所有納入的研究文獻均為低偏倚風(fēng)險；在隨機序列生存條目中，大多數(shù)研究文獻為低偏倚風(fēng)險，少數(shù)研究文獻為不確定偏倚風(fēng)險，極少數(shù)研究文獻為高偏倚風(fēng)險。見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風(fēng)險評價

2.3 納入文獻的基本特征

納入18篇文獻，包含患兒1 950例，其中試驗組1 009例，對照組941例，患兒年齡為6 d至14歲。見表2。

表2 納入文獻的基本特征

2.4 有效性

四磨湯口服液組與對照組治療小兒功能性消化不良共納入12篇文獻[7,9-19]，根據(jù)干預(yù)措施的不同進行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，與多潘立酮混懸液相比，四磨湯口服液治療小兒功能性消化不良的總有效率更優(yōu)[RR=1.22，95%CI（1.12～1.34），Z=4.58，P=0.000]；與乳酶生相比，四磨湯口服液治療小兒功能性消化不良臨床癥狀（腹脹）改善程度、臨床癥狀（腹瀉）改善程度、臨床癥狀（哭鬧）改善程度更大，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），癥狀（吐奶）改善程度組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見圖3、表3。

圖3 治療小兒功能性消化不良的有效率Meta分析森林圖

四磨湯口服液組與對照組治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受共納入3篇文獻[20-22]，Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，四磨湯口服液聯(lián)合常規(guī)治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的嘔吐停止或緩解時間、住院時間更短，體重增長更大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

四磨湯口服液組與對照組治療新生兒黃疸共納入3篇文獻[23-25]，根據(jù)干預(yù)措施的不同進行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)治療聯(lián)合茵梔黃口服液相比，四磨湯口服液聯(lián)合常規(guī)治療聯(lián)合茵梔黃口服液治療新生兒黃疸的總有效率更優(yōu)[RR=1.19，95%CI（1.07～1.32），Z=3.22，P=0.001]，血清膽紅素水平（治療后）更小，外周血T淋巴細胞亞群水平（CD4+）更高，外周血T淋巴細胞亞群水平（CD4+/CD8+）更高，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；外周血T淋巴細胞亞群水平（CD8+）組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 不同適應(yīng)證其他指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2.5 發(fā)表偏倚

小兒功能性消化不良適應(yīng)證納入文獻為12篇，故基于小兒功能性消化不良總有效率的RR值對數(shù)及RR值對數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤分析文獻的發(fā)表偏倚。漏斗圖結(jié)果如圖4所示，四磨湯口服液治療小兒功能性消化不良各文獻的分布基本對稱，尚可認為文章發(fā)表性偏倚較小。

圖4 治療小兒功能性消化不良發(fā)表偏倚漏斗圖

2.6 成本-效果分析

在治療小兒功能性消化不良方面，成本-效果分析結(jié)果顯示，四磨湯口服液的C/E為0.24元，多潘立酮混懸液為0.34元，四磨湯口服液更具有經(jīng)濟性；增量成本-效果結(jié)果顯示，四磨湯口服液與多潘立酮混懸液相比總有效率的增量成本-效果比（ICER）值為-0.35元，即四磨湯口服液治療小兒功能性消化不良的總有效率每增加一個單位（%），成本節(jié)約0.35元。

在治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受方面，增量成本-效果結(jié)果顯示，四磨湯口服液聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療相比嘔吐停止或緩解時間、住院時間、體重增長的ICER值分別為-15.07元、-2.70元、2.40元，即四磨湯口服液聯(lián)合常規(guī)治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的嘔吐停止或緩解時間、住院時間每減少一個單位（d），成本分別增加15.07元、2.70元，體重增長每增加一個單位（g/d），成本增加2.40元。

在治療新生兒黃疸方面，增量成本-效果結(jié)果顯示，四磨湯口服液聯(lián)合常規(guī)治療聯(lián)合茵梔黃口服液與常規(guī)治療聯(lián)合茵梔黃口服液相比總有效率的ICER值為1.70元，即四磨湯口服液聯(lián)合常規(guī)治療聯(lián)合茵梔黃口服液治療新生兒黃疸總有效率每增加一個單位（%），成本增加1.70元。見表4。

表4 成本-效果分析結(jié)果

2.7 成本-效益分析

納入Meta分析的文獻中有2篇文獻[20,22]報道了四磨湯口服液組聯(lián)合常規(guī)治療與單獨應(yīng)用常規(guī)治療治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的住院時間，結(jié)果顯示，與單獨應(yīng)用常規(guī)治療相比，四磨湯口服液聯(lián)合常規(guī)治療可有效縮短患者住院天數(shù)為6.47 d。2020年我國人均GDP為72 447元[26]。

四磨湯口服液聯(lián)合常規(guī)治療組獲得的效益：1）間接收益：根據(jù)人力資本法計算誤工的間接成本即為“健康時間的經(jīng)濟效益=該期間的單位工資×誤工時間”，由此估算出應(yīng)用四磨湯口服液聯(lián)合常規(guī)治療可節(jié)約的人均誤工成本為“198.48×6.47=1 284.17元”。2）直接收益：由2020年我國日均住院費用為1 122.60元[27]可估算出應(yīng)用四磨湯口服液聯(lián)合常規(guī)治療可節(jié)約的住院成本為“1 122.60×6.47=7 263.22”元。

成本-效益分析：1）間接效益：結(jié)合住院時間及成本，四磨湯口服液組增量效益-成本比（ΔB/ΔC）“1 284.17÷17.48=73.47＞1”，即每增加1元的治療藥品成本投入可獲得73.47元的間接收益。2）直接效益：結(jié)合住院費用及成本，四磨湯口服液組增量效益-藥品成本比（ΔB/ΔC）約為“7 263.22÷17.48=415.52＞1”，即每增加1元的治療藥品成本投入可獲得415.52元的直接收益。見表5。

表5 成本-效益分析結(jié)果(元)

2.8 敏感性分析

2.8.1 單因素敏感性分析 本研究將藥品價格向下波動10%，保持其他指標(biāo)不變，進行敏感性分析，敏感性分析結(jié)果與成本-效果分析結(jié)果保持一致。見表6。

表6 單因素敏感性分析結(jié)果（成本下調(diào)10%）

2.8.2 概率敏感性分析 四磨湯口服液與多潘立酮混懸液基于總有效率相比，當(dāng)患者意愿支付小于200元時，多潘立酮混懸液具有成本-效果優(yōu)勢概率為100%；而當(dāng)患者意愿支付大于400元時，四磨湯口服液具有成本-效果優(yōu)勢概率為100%，四磨湯口服液更具有經(jīng)濟性。見圖5。

圖5 四磨湯口服液與多潘立酮混懸液比較的概率敏感性分析結(jié)果

3 討論

近年來，我國小兒功能性消化不良患病率高達27%，且有逐年增高的趨勢，該病病程較長，具有可持續(xù)、病情復(fù)雜以及反復(fù)發(fā)作等特點[28]，易造成小兒食欲減退、形體消瘦、抵抗力下降的癥狀。目前，臨床上治療小兒功能性消化不良多以促胃動力藥為主[29]，但長時間用該類藥物易產(chǎn)生腹痛、嗜睡以及皮疹等不良反應(yīng)。對于早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的治療，臨床常采用靜脈營養(yǎng)以及胃管喂養(yǎng)供給能量的方法，但靜脈營養(yǎng)及管飼常需維持一周左右或更長時間，長期缺乏吸吮訓(xùn)練患兒易出現(xiàn)胃排空延遲和胃腸動力障礙；新生兒黃疸的治療主要措施為藍光照射，該方法能夠引起體內(nèi)膽紅素的結(jié)構(gòu)和代謝途徑發(fā)生改變從而降低血清膽紅素水平，藍光照射起效雖快，但療效不甚理想，還易引發(fā)皮疹、發(fā)燒、腹瀉等癥狀[30]。有研究表明，四磨湯口服液對小兒功能性消化不良、早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受和新生兒黃疸的治療具有明顯的優(yōu)勢，療效顯著，且愈后不易復(fù)發(fā)[31-33]。

本研究結(jié)果顯示，治療小兒功能性消化不良方面，四磨湯口服液與多潘立酮混懸液相比，治療小兒功能性消化不良的總有效率更優(yōu)，即四磨湯口服液總有效率每增加一個單位（%），成本節(jié)約0.35元優(yōu)勢；在治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受方面，四磨湯口服液聯(lián)合常規(guī)治療較單獨使用常規(guī)治療，治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的嘔吐停止或緩解時間、住院時間更短，體重增長更大，嘔吐停止或緩解時間、住院時間每減少一天，成本分別增加15.07元、2.70元，即四磨湯口服液聯(lián)合常規(guī)治療組體重增長每增加一個單位（g/d），成本增加2.40元，四磨湯口服液聯(lián)合常規(guī)治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受與常規(guī)治療相比可額外獲得的總收益為8 547.39元；在治療新生兒黃疸方面，四磨湯口服液聯(lián)合常規(guī)治療和茵梔黃口服液與常規(guī)治療聯(lián)合茵梔黃口服液相比，治療新生兒黃疸總有效率更優(yōu)，其總有效率每增加一個單位（%），成本常規(guī)治療聯(lián)合茵梔黃口服液增加1.70元。

綜上所述，四磨湯口服液治療小兒功能性消化不良、早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受、新生兒黃疸的療效較優(yōu)，且有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢，敏感性分析也證實了結(jié)果的穩(wěn)定性。臨床醫(yī)師可結(jié)合本研究結(jié)果，在證據(jù)、臨床經(jīng)驗的基礎(chǔ)上選擇最佳的治療方案，使衛(wèi)生資源發(fā)揮出最大的價值，進一步減輕患兒的經(jīng)濟負擔(dān)。本研究納入臨床文獻普遍存在以下方法學(xué)問題，影響試驗結(jié)果的可推廣性。1）納入的文獻大部分未描述分配隱藏和盲法，對隨機方法的描述不清晰，導(dǎo)致納入研究的方法學(xué)評價質(zhì)量不高。2）因部分主要結(jié)局指標(biāo)納入樣本量較少，暫不能進行發(fā)表偏倚檢查。3）因基于文獻研究，本研究無法獲取間接成本和隱性成本，僅考慮了直接醫(yī)療成本中的藥品成本。在后期的研究中尚需進一步開展更高質(zhì)量的RCT，進一步發(fā)掘其療效和經(jīng)濟價值。