消癥丸治療乳腺增生的藥物經濟學評價

張雅宣 王 佳 張亞云 余金明*

乳腺增生又稱乳腺結構不良，是臨床女性常見病、多發病之一，據報道70%～80%女性有不同程度的乳腺增生，近年來育齡女性檢出率已達15%～22.4%，乳腺普查中占比93.72%[1]，其發病率已占女性乳腺疾病的首位[2]。乳腺增生臨床表現為反復發作的乳房脹痛、結節狀態或腫塊，部分患者合并乳頭溢液等現象[3]。目前研究公認，內分泌功能紊亂是導致乳腺增生的主要原因[4]，然而確切的發病機制還不清楚，至今尚無特效藥。國內通常采用中醫藥治療乳腺增生，治療周期較長，以2～3個月為一個療程，因此尋求經濟有效的藥物治療乳腺增生是臨床研究的重點。消癥丸主要由柴胡、香附、大黃（酒炙）、青皮、川芎、莪術、土鱉蟲、浙貝母、當歸、白芍、王不留行11味藥材組成[5]，具有舒肝行氣、活血化痰、軟堅散結的作用，主治氣滯血瘀痰凝所致的乳腺增生。多項臨床研究顯示，消癥丸治療乳腺增生療效確切且安全性高[5-7]。為比較消癥丸治療乳腺增生的經濟性，了解單位療效所需的成本以及增加療效所需的花費，本研究對其進行藥物經濟學評價。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

以“消癥丸”為關鍵詞在中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺、中文期刊全文數據庫中進行文獻檢索，以“Xiaozheng Pills”為關鍵詞在Cochrane Library、Medline、EMBASE、ISI Web of Science和BIOSIS Previews 等外文數據庫中進行文獻檢索，檢索時限為2000年1月至2021年7月，未設定語言、國別等限制。檢索策略根據數據庫特點進行相應調整，并輔以手工檢索其他資源以獲取文獻。通過摘要閱讀進行初步篩選，再閱讀全文進行進一步精確篩選。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）原始文獻內容為消癥丸（雷允上藥業集團有限公司）治療乳腺增生的臨床試驗；2）原始資料類型為前瞻性隨機對照研究或設計良好的非隨機對照研究；3）參照國內外權威診斷標準確診為乳腺增生的患者；4）試驗數據基線一致可比較；5）治療周期為2個月或8個周，有明確的治療有效率；6）藥物規格及用法用量等資料完備明確。

排除標準：1）描述性研究、動物實驗；2）兩種及以上中成藥聯用、兩種及以上化藥聯用或3種及以上藥物聯用的臨床研究；3）觀察組或對照組無臨床療效數據；4）前后數據矛盾、結局變量不全或與其他文獻不一致及無所需統計指標的文獻；5）重復發表的文獻。

1.3 成本-效果分析

本研究根據納入文獻中報告的消癥丸與對照藥治療乳腺增生療效的數據，對消癥丸治療乳腺增生進行藥物經濟學評價，采用成本-效果比（cost-effectiveness ratio, CER）和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）作為評價指標。CER是采用成本與效果的比值表示1份效果所需要的凈成本，可以直接反映成本與效果的最佳結合點。ICER是某個治療方案對比對照方案，每提高單位治療效果所需要增加的治療成本。目前國際藥物經濟學與結果研究委員會正式收錄的35個國家藥物經濟學評價指南中，均推薦報告ICER值，即必須與一個標準進行比較，以確定增加投入的成本是否值得[8]。

本研究采用的治療周期為2個月或8個周，涉及的對照藥包括乳結康丸、乳癖消膠囊以及安慰劑，消癥丸和對照藥物的日均成本數據來源于2020年藥智網公布的全年藥品平均中標價格信息，依據文獻報告的治療有效率作為效果，計算CER=治療成本/治療有效率，ICER=（CA-CB）/（EA-EB），其中CA、CB分別表示觀察組和對照組治療方案的成本，EA、EB分別表示觀察組和對照組治療方案的效果[9]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索獲得消癥丸相關中文文獻36篇，未檢索到英文文獻，經篩選最終納入3篇消癥丸治療乳腺增生相關文獻[5-7]進入研究，文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 經濟學評價

2.2.1 消癥丸與乳癖消膠囊治療乳腺增生的成本-效果分析 觀察組較對照組增加單位有效率需多花費37.58元。見表2。

表2 消癥丸與乳癖消膠囊治療乳腺增生的成本-效果比較

2.2.2 消癥丸與安慰劑治療乳腺增生的成本-效果分析 觀察組較對照組增加單位有效率需多花費17.85元。見表3。

表3 消癥丸與安慰劑治療乳腺增生的成本-效果比較

2.2.3 消癥丸與乳結康丸治療乳腺增生的成本-效果分析 觀察組較對照組增加單位有效率需多花費19.38元。見表4。

表4 消癥丸與乳結康丸治療乳腺增生的成本-效果分析比較

2.3 消癥丸治療乳腺增生的不良反應

在消癥丸治療乳腺增生的3項研究[5-7]中，消癥丸不良反應發生率較低，且大多為腹痛、腹瀉等輕中度不良反應，可自行緩解或停藥后緩解。此外，研究顯示消癥丸與乳癖消膠囊不良反應發生率比較無顯著性差異。納入的所有消癥丸相關研究均未出現血常規、肝腎功能、二便常規及心電圖等檢查結果異常。

3 討論

現代醫學認為內分泌紊亂是導致乳腺增生發生和發展的主要因素，大多研究認為體內孕激素水平下降或雌孕激素比例失衡會導致乳腺腺體過度增生或復舊不全而發生纖維化，引發乳腺疼痛、組織結構紊亂、乳腺導管上皮和纖維組織不同程度增生、末梢腺管或腺泡形成囊腫[10-12]，此外乳腺組織中雌、孕激素受體的表達量異常也會導致乳腺各部分增生程度參差不齊[13]。目前，西醫治療乳腺增生主要以藥物和手術為主，其中藥物治療主要采用激素類藥物、碘制劑及三苯氧胺等，以上藥物雖可以調節體內雌孕激素水平，緩解疼痛，但副作用較大，長期服用可干擾體內內分泌調節，產生不良反應，如患者長期服藥可出現潮熱、盜汗、頭痛、煩躁、月經量少甚至停經以及療效不穩定等現象[9]。因此西醫治療并非目前治療乳腺增生病的首選方法[14-15]。

中醫將乳腺增生歸屬于“乳癖”范疇，認為肝失疏泄，沖任失調，致氣血運行不暢，氣滯血瘀，痰凝結聚而成乳癖[2]。肝郁脾虛、腎虛沖任失調為發病之本，氣滯痰凝血瘀為發病之標[3]。消癥丸針對主要病因病機，在疏肝理氣、活血化瘀、軟堅散結的基礎上，加重清泄胃熱、活血化瘀，對改善患者乳房疼痛及血液流變學指標作用顯著，是治療乳腺增生的有效藥物[16]。組方中柴胡、當歸疏肝解郁；川芎、莪術活血行氣止痛；浙貝清熱化痰、開郁散結；大黃取其通腑功效以消肝胃郁熱，并增強活血化瘀作用；土鱉蟲破血逐淤、消癥止痛；王不留行活血通絡助當歸，川芎通利血脈；香附、青皮疏肝解郁，增強行氣止痛之效；全方配伍，不僅有增強活血化瘀的作用，且兼消肝胃郁熱之功效[14]。溫海輝等[17]的研究顯示，消癥丸能減輕乳腺增生患者的疼痛程度，并改善乳房腫塊大小，推測與方中諸藥能破氣滯、攻瘀血，共調氣血之能，使肝氣疏泄調暢有關。現代藥理學研究發現，消癥丸對乳腺增生大鼠模型具有治療作用，能調節乳腺增生大鼠模型的性激素水平以及雌激素受體的表達[18-19]。劉宇飛[20]的研究表明，消癥丸能抑制乳腺增生小鼠模型的乳腺上皮細胞過度增殖，作用機制與調控FGF-Raf-ERK- ELK通路相關。此外，研究還表明，消癥丸能治療小鼠乳腺的非典型增生，顯著降低乳腺組織的炎癥因子水平，其作用機制可能涉及FAK-Gas6信號通路；代謝組學研究亦提示，消癥丸治療小鼠乳腺增生可能與調控膽固醇代謝等相關。

本研究納入3篇消癥丸治療乳腺增生的文獻，從有效性和經濟性角度系統地分析消癥丸在治療乳腺增生方面的優勢。結果顯示，消癥丸治療乳腺增生的有效率均高于對照組，在對比消癥丸和乳癖消膠囊治療乳腺增生的臨床研究中，消癥丸較乳癖消膠囊增加單位有效率需要多花費37.58元；在對比消癥丸和安慰劑治療乳腺增生的臨床研究中，消癥丸較安慰劑增加單位有效率需要多花費17.85元；在對比消癥丸與乳結康丸治療乳腺增生的臨床研究中，消癥丸較乳結康丸增加單位有效率需要多花費19.38元。根據世界衛生組織（WHO）關于藥物經濟學評價的推薦意見[21]：ICER＜人均國內生產總值（GDP），表明增加的成本完全值得。因此，從藥物經濟學角度評價，消癥丸治療乳腺增生較乳癖消膠囊、乳結康丸等對照藥的增量成本完全值得。

本研究的局限性主要在于，僅納入分析了原始文獻內容為單用消癥丸治療乳腺增生的臨床試驗研究，沒有納入兩種及以上藥物聯用的臨床研究。在藥品帶量采購的背景下，分析時采用的藥品價格數據來源于2020年的全年藥品平均中標價格，若每年的中標情況、價格等波動較大，則導致計算得到的成本可能產生較大差異。

綜上所述，消癥丸治療乳腺增生的臨床療效好，安全性高，且成本-效果優于臨床常用中成藥乳癖消膠囊、乳結康丸。