血必凈注射液聯合西藥治療重癥肺炎患者的臨床療效

程顯鋒 白長川 穆曉靜 李曉萌

肺炎是我國常見的肺部感染性疾病之一，在肺組織（細支氣管、肺泡、間質等）中有明顯的炎癥反應。若患者肺部的局部炎癥未得到及時有效的控制，則可迅速發展為重癥肺炎[1]。研究顯示，重癥肺炎是全球導致患者死亡的高發感染性疾病之一，其病死率高達30%～50%，位居感染性疾病首位[2]。重癥肺炎是一種進展性氣道炎癥反應，往往為多種菌株混合感染，受臨床抗生素濫用的影響，病原體較為多元化及復雜化。其具有病情危重、病程較長、易反復發作及病死率高的特點，為急性呼吸窘迫綜合征及呼吸衰竭的主要病因[3]。重癥肺炎患者的感染不僅局限于肺部，往往波及全身，從而引起全身炎癥反應綜合征等疾病，嚴重危及患者生命安全。相關臨床研究已表明，積極開展重癥肺炎的前期診斷及規范治療，可在一定程度上改善患者病情，防止并發癥的發生，改善患者預后[4]。但由于此類患病群體多為老年人，而老年人本身合并基礎疾病較多且免疫力低下，多種危險因素并存使常規的抗生素、呼吸支持等西醫治療通常難以達到預期效果，患者需在重癥醫學科中進行治療，且預后較差，為社會帶來沉重的醫療及經濟負擔[5]。目前，針對西醫在重癥肺炎治療上的不足，中醫亦進行了大量的探討研究[6]。祖國傳統醫學多采用局部與整體、辨病與辨證相結合的理念，有包括湯藥治療、針刺、艾灸及中藥熏蒸等多種治療方法。臨床發現中西醫結合治療重癥肺炎臨床療效較佳，且藥理學研究表明，中藥具有顯著提升機體免疫力及抗炎的作用，能夠緩解病情、提高療效、改善預后[7]。

中醫認為，重癥肺炎屬肺病范疇，其病機為外邪犯肺化熱生痰，濁壅肺臟則瘀血阻滯，最終導致肺失肅降[8]。血必凈注射液是經現代工藝提純的一種中成藥制劑，以丹參、紅花、赤芍、當歸、川芎等中藥的有效成分為主，具有疏通經絡、活血化瘀、潰散毒邪之功，可有效抑制炎癥因子釋放，保護細胞膜，促進患者恢復，在感染引發的綜合性炎癥的治療中具有顯著療效[9]。目前已有薈萃分析表明，血必凈注射液治療重癥肺炎患者在抗感染、拮抗毒素、改善炎癥反應、調節免疫及提高血氧飽和度等方面較單純西醫治療有更大的優勢[10]。本研究就血必凈注射液聯合西藥治療重癥肺炎患者的臨床療效進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月至2021年5月于大連市中醫醫院重癥病房治療的150例熱陷心包型重癥肺炎患者作為研究對象。依據入組先后順序編號，采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，各75例。觀察組男39例，女36例；平均年齡（74.37±9.54）歲；病程1～10 d，平均（5.21±2.84）d。對照組男40例，女35例；平均年齡（74.81±9.37）歲；病程1～10 d，平均（5.48±2.71）d。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準：依據2016年《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》[11]中重癥肺炎的診斷標準可診斷。

中醫診斷標準：依據2018年修正版《社區獲得性肺炎中醫診療指南》[12]中的重癥肺炎診斷及分型標準。主癥：咳嗽甚則喘息、氣促，身熱夜甚，心煩不寐，神志異常，舌紅、絳，脈數、滑。次癥：高熱，大便干結，尿黃，脈細。舌脈：舌紅甚至紅絳，脈滑數或細數。主癥≥4項，次癥≥2項，結合舌脈確診。

1.3 納入、排除、脫落、剔除和中止標準

納入標準：1）符合西醫重癥肺炎診斷標準；2）年齡≥65歲；3）符合中醫熱陷心包證的辨證標準；4）知曉研究內容并簽署了知情同意書。

排除標準：1）嚴重肝、腎、心等重要器官功能衰竭；2）精神疾?。?）對血必凈注射液過敏或嚴重過敏體質；4）妊娠或哺乳期；5）同時參加其他臨床試驗。

脫落、剔除和中止標準：1）治療過程中不能堅持參加本試驗，主動要求退出者；2）依從性差，未按規定方式進行治療者按剔除處理；3）觀察過程中病情惡化，需要及時干預者，按中止處理。

1.4 樣本量計算

采用PASS 11統計軟件，本研究為完全隨機對照試驗，前期參考相關臨床研究[13]結果，預計觀察組和對照組的中醫治療有效率分別為91%、72%，擬定統計顯著性檢驗水平α=0.05（雙側），β=0.2，試驗組與對照組樣本量之比為1∶1，計算每組至少需要樣本量為62例。考慮到臨床試驗過程中可能存在脫落病例，預計脫落率為20%，故擴大樣本量，每組樣本量為75例。

1.5 治療方法

對照組：根據指南和個體病情給予常規西醫治療，如抗生素、化痰藥、止咳藥及擴張支氣管等藥物。觀察組：患者在對照組基礎上聯合血必凈注射液（天津紅日藥業股份有限公司，國藥準字Z20040033，規格：10 ml）治療，取50 ml血必凈注射液溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中，30～40 min靜脈滴注完畢，2次/d。兩組患者均治療7 d。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候積分 主癥：咳嗽甚則喘息、氣促，身熱夜甚，心煩不寐，神志異常，舌紅、絳，脈數、滑。次癥：高熱，大便干結，尿黃，脈細。賦分方法參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[14]，根據患者所表現出的臨床癥狀嚴重程度，將各項癥狀分為正常、輕度、中度和重度，分別賦予主癥0、3、6、9分，次癥0、1、2、3分。將各項癥狀得分相加得出中醫證候積分。

1.6.2 臨床肺部感染評分（CPIS）[15]1）12 h體溫平均值：36～38 ℃記0分，38～39 ℃記1分，＞39 ℃或＜36 ℃記2分；2）白細胞計數（WBC）：4×109～11×109/L記0分，11×109～17×109/L記1分，＜4×109/L或＞17×109/L記2分；3）20 h分泌物：無痰或量少者、中量或大量且非膿性者、中量或大量且膿性者，分別按0、1、2分記錄；4）氣體交換指數（PaO2/FiO2，kPa）：＞33者和＜33者分別按照0分、2分記錄；5）X線胸片浸潤影：無浸潤影者、斑片狀浸潤影者、融合片狀浸潤影者，分別按0、1、2分記錄。

1.6.3 一般癥狀情況 記錄兩組體溫恢復及咳嗽緩解時間。

1.6.4 動脈血氣分析指標 記錄治療前后血氧分壓（PO2），采用雅培i-STAT300血氣分析儀檢測。

1.6.5 炎癥反應指標 記錄治療前后降鈣素原（PCT），采用免疫熒光定量法測定；C反應蛋白（CRP），采用熒光免疫層析法測定；WBC，采用sysmex全自動血液分析儀測定；白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）和腫瘤壞死因子（TNF-α），均采用酶聯免疫分析法測定。

1.6.6 凝血功能指標 檢測兩組治療前后D-二聚體（D-D），采用STA-R凝血儀及配套試劑檢測。

1.6.7 安全性評價 記錄治療期間的不良反應。

1.7 療效判定標準

參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[14]：治愈，癥狀、體征基本或完全消失，中醫證候積分改善≥95%；顯效，癥狀、體征明顯改善，中醫證候積分改善≥70%；有效，癥狀、體征好轉，中醫證候積分改善≥30%；無效，癥狀、體征未改善或惡化，中醫證候積分改善＜30%。證候積分改善率（%）=治療前后積分之差/治療前積分×100%；治療有效率（%）=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.8 統計學分析

采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 中醫證候療效

治療后，觀察組中醫證候治療有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者中醫證候療效比較

2.2 中醫證候積分及CPIS

兩組治療后中醫證候積分、CPIS較本組治療前降低（P＜0.05），且觀察組降低更顯著（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫證候積分及CPIS比較(分,±s)

表2 兩組患者治療前后中醫證候積分及CPIS比較(分,±s)

中醫證候積分 CPIS 組別 例數治療前 治療后 治療前 治療后對照組 75 24.84±4.7113.48±3.88 9.93±2.573.38±1.50觀察組 75 24.59±4.85 9.23±3.29 9.20±2.461.27±0.74 t值 -0.320 -7.235 -1.777 -10.925 P值 0.749 0.000 0.078 0.000

2.3 治療后體溫恢復及咳嗽緩解時間

治療后，觀察組咳嗽、發熱癥狀緩解時間均短于對照組（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組患者治療后體溫恢復及咳嗽緩解時間比較(d,±s)

表3 兩組患者治療后體溫恢復及咳嗽緩解時間比較(d,±s)

組別 例數 體溫恢復時間 咳嗽緩解時間對照組 75 4.75±0.70 7.18±1.91觀察組 75 3.19±0.48 4.94±1.86 t值 -15.917 -7.276 P值 0.000 0.000

2.4 PCT、CRP、WBC、PO2、IL-6、IL-8

治療后，兩組PCT、CRP、WBC、IL-6及IL-8水平較本組治療前明顯降低（P＜0.05），PO2與本組治療前比較明顯升高（P＜0.05），與對照組相比，觀察組改善更顯著（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后PCT、CRP、WBC、PO2、IL-6、IL-8比較(±s)

表4 兩組患者治療前后PCT、CRP、WBC、PO2、IL-6、IL-8比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa

組別 例數 PCT(ng/ml) CRP(mg/L) WBC(×109/L) PO2(mmHg) IL-6(pg/ml) IL-8(pg/ml)對照組 75治療前 2.65±0.85 107.02±9.75 20.60±5.41 54.35±8.52 158.04±31.56 326.57±79.45治療后 0.57±0.10a 16.04±0.75a 8.86±0.53a 80.15±5.20a 64.73±18.81a 140.38±50.82a觀察組 75治療前 2.84±0.78 106.57±9.48 20.75±5.29 53.48±8.33 154.73±31.91 328.71±77.34治療后 0.15±0.07ab 7.91±0.71ab 6.32±0.44ab 89.37±5.43ab 53.66±15.36ab 122.58±40.45ab

2.5 D-D及TNF-α

治療后，兩組D-D及TNF-α水平較本組治療前明顯降低（P＜0.05），與對照組相比，觀察組改善更顯著（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后D-D及TNF-α比較(±s)

表5 兩組患者治療前后D-D及TNF-α比較(±s)

D-D(μg/ml) TNF-α(mg/L)組別 例數治療前 治療后 治療前 治療后對照組 75 3.62±0.53 0.84±0.22 50.95±5.2534.81±4.35觀察組 75 3.45±0.57 0.49±0.19 51.43±5.4226.72±4.09 t值 -1.892 -10.427 0.551 0.689 P值 0.061 0.000 0.583 0.000

2.6 安全性評價

兩組患者治療期間均無不良反應發生。

3 討論

重癥肺炎是重癥醫學科高發的感染性疾病之一，其病因眾多，醫院獲得性肺炎、社區獲得性肺炎及呼吸機相關性肺炎等均可導致重癥肺炎的發生并誘發嚴重并發癥[16]?，F代醫學研究認為，重癥肺炎病理生理改變是免疫反應使炎癥細胞因子浸潤肺部，嚴重影響內皮細胞功能，使凝血系統激活，血液黏稠度增加，造成肺內血管微血栓形成，導致肺內血流灌注不足，通氣血流比例失調加重，病情惡化。炎癥瀑布反應介導的內皮細胞功能障礙是肺組織以及全身臟器衰竭的主要原因[17]。

中醫認為，外邪經由口鼻進入人體，首先侵犯至肺部，導致肺失宣肅，肺氣無法正常發揮其通調水道的功能，從而引發為痰飲；痰濁郁久而化熱，導致痰熱互結，蘊積于肺，從而引起咳嗽咳痰、喘息氣促、發熱等肺炎癥狀[18]。因而，中醫認為對于重癥肺炎的治療應注重熱毒內蘊、瘀熱閉肺、正氣虧虛和血瘀痰阻等方面[19]。其中，重癥肺炎是因炎癥瀑布反應導致的肺內血管微血栓形成所致，活血化瘀法在其治療中顯得尤為重要[20]。

血必凈注射液為當歸、紅花、赤芍、丹參和川芎等多種中藥材的提取物，該中成藥的活性成分有紅花黃色素A、丹參素、芍藥苷、川芎嗪及阿魏酸等[21]。其中，赤芍化瘀血之功較白芍更強，其可延長凝血酶原時間并降低高、低切變率下全血黏度及血漿黏度，從而減少血栓形成[22]。當歸可補血活血，其成分中的多糖及其硫酸酯具有較強的抗凝血和止血作用[23]。丹參以及川芎具有活血化瘀之功，丹參可改善由鹽酸腎上腺素及冰水刺激造成的大鼠急性微循環障礙并減輕肺損傷[24]；川芎中的有機酚酸類化合物可以顯著改善血液流動性，抑制血小板聚集，調節血脂，預防血栓形成[25]。紅花具有活血化瘀、通經活絡的功效，其水提物紅花黃色素可明顯改善血管微循環及血液流變學特征[26]。上述五藥合用，共奏通經活絡、活血化瘀及解毒散結之功，使得患者經絡得到有效疏通?，F代藥理學研究表明，血必凈注射液能夠明顯抑制炎癥因子釋放，改善機體內皮細胞功能，有效降低內毒素水平，加快患者康復速度[27]。

重癥肺炎患者病情危重且進展迅速，目前，依據患者的臨床表現及相關檢驗檢查結果可進行重癥肺炎的明確診斷，但通常無法精準評估病情并給予治療，故臨床常結合CPIS等對肺部感染的嚴重程度進行量化分析。CPIS綜合了臨床表現，影像學及微生物學檢測結果，包括體溫、WBC、氣管分泌物等一系列肺部感染相關指標，具有直觀且簡單易行的優勢[28]。本試驗結果顯示，治療后觀察組CPIS和中醫證候積分均低于對照組，發熱和咳嗽癥狀緩解時間也顯著縮短，提示血必凈注射液聯合西醫常規治療，可有效緩解重癥肺炎患者臨床癥狀，縮短病程，并改善預后。

重癥肺炎的發病機制為炎癥信號通路激活，體內促炎及抗炎反應失衡，以TNF-α、IL-8、IL-6、PCT及CRP等為主的促炎因子過度表達時，肺部炎癥反應將會進一步擴大，使機體發生全身炎癥反應[29]。D-D是反映機體凝血功能的重要指標之一，數值較高則反映機體處于纖維蛋白原溶解亢進和高凝狀態，在炎癥的發生發展中起著重要作用[30]。本試驗結果表明，治療后觀察組各項炎癥指標及D-D、PO2的改善均優于對照組，提示血必凈注射液聯合西藥治療重癥肺炎患者安全性較高，并可通過抑制炎癥因子的表達，有效減輕炎癥反應，顯著控制感染，還可在一定程度上改善凝血功能及血氣分析指標。

綜上所述，血必凈注射液聯合西藥治療重癥肺炎臨床療效顯著，可有效控制感染，減輕炎癥損傷，提高患者血氧飽和度，緩解臨床癥狀。但血必凈注射液本身無法直接消滅病原微生物，需在及時、合理使用抗生素與支持治療的基礎上加用，才可有效發揮其功能作用。本試驗尚存在不足之處，如臨床觀察時間偏短，未對臨床癥狀和實驗室指標進行長期動態觀察，且為單中心試驗，未來將會進一步設計更大規模、更嚴謹規范的臨床研究予以驗證。