沙庫巴曲纈沙坦鈉對慢性心力衰竭患者心室重塑與炎癥因子的作用

辛 麗 劉永慧 張明吉

慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）為多種心臟病變的終末階段[1-2]。CHF患者可見心臟收縮、舒張功能障礙，使靜脈回心血排出受限，導致心臟內血液異常積聚，動脈的血流灌注隨之降低，長期可形成循環功能障礙、心室重塑、心功能下降、心肌損傷[3-5]。CHF具有較高的發病率及死亡率，患者以老年人群為主。CHF可導致患者活動耐力大幅下降，嚴重影響其生命質量。在CHF形成、進展以及心室重塑過程中，心肌細胞等出現不同程度損傷，從而誘發炎癥反應，而炎癥因子的過高表達又可促進心肌細胞損傷，形成惡性循環[6-7]。因此研究CHF患者的炎癥反應情況對于臨床治療、預后評估等具有重要價值。目前，CHF主要采用藥物、心臟再同步治療等，而心臟再同步治療為有創治療，應用范圍較小，藥物為CHF的主要治療方法。沙庫巴曲纈沙坦鈉為新型血管緊張素受體-腦啡肽酶雙效抑制劑，口服給藥可獲得理想的生物利用度。美國相關學術機構已將沙庫巴曲纈沙坦鈉列為抗心力衰竭Ⅰ類推薦藥物[8]。本研究就沙庫巴曲纈沙坦鈉對CHF患者心室重塑、炎癥因子的作用進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取鞍山市中心醫院2017年6月至2020年6月收治的CHF患者作為研究對象，根據用藥方案從中選取應用鹽酸貝那普利片治療的149例患者納入貝那普利組，另選取應用沙庫巴曲纈沙坦鈉治療的149例患者納入沙庫巴曲纈沙坦鈉組。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入及排除標準

納入標準：1）符合CHF診斷標準[9]，美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級[10]；2）入組前無血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）應用史；3）臨床資料完整。排除標準：1）合并嚴重肝、腎功能不全或重癥疾病；2）入組前血鉀水平＞5.4 mmol/L、收縮壓（SBP）＜100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；3）入組時處于重大外傷、手術、各種介入治療后14 d內；4）處于心腦血管事件急性期；5）合并惡性腫瘤、血液系統嚴重疾病、免疫功能異常；6）意識不清、認知功能障礙、精神疾病影響正常服藥；7）合并心血管系統先天畸形；8）對本研究用藥已知過敏。

1.3 治療方法

兩組給予硝酸酯類藥物、利尿劑等基礎治療。在此基礎上貝那普利組給予鹽酸貝那普利片（成都地奧制藥集團有限公司，國藥準字H20053390），10 mg/次，1次/d，口服，連續服用6個月。沙庫巴曲纈沙坦鈉組在上述治療的同時應用沙庫巴曲纈沙坦鈉（北京諾華制藥有限公司，國藥準字J20190002），50 mg/次，1次/d，口服，連續服用6個月。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者治療前后心功能指標：左室收縮末期容積（LVESV）、左室舒張末期容積（LVEDV）、左室射血分數（LVEF）、心排血量（CO）；心室重塑指標：舒張期室間隔厚度（IVST）、舒張期左室后壁厚度（LVPWT）、左室質量指數（LVMI）；血清炎癥因子：白細胞介素-33（IL-33）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、細胞黏附分子-1（ICAM-1）水平；心肌損傷指標：N端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）、肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）；活動耐力指標：6 min步行試驗（6MWT）變化情況。統計兩組治療期間不良反應發生情況以評估用藥安全性。

心功能指標、心室重塑指標使用Vivid 7型彩色超聲診斷儀檢測、計算。LVMI按公式左室質量除以體表面積計算。血清炎癥因子水平、心肌損傷指標檢測：分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，置入離心機按3 000 r/min的速度離心，離心半徑為12.5 cm，離心10 min；采用酶聯免疫吸附試驗測定IL-33、TNF-α、ICAM-1表達水平，采用化學發光法測定cTnⅠ水平，采用雙向測流免疫法測定NT-pro BNP水平。

1.5 統計學分析

采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組NT-pro BNP、cTnⅠ、6MWT比較

治療前兩組患者NT-pro BNP、cTnⅠ、6MWT比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者NT-pro BNP、cTnⅠ低于治療前，6MWT長于治療前，且沙庫巴曲纈沙坦鈉組NT-pro BNP、cTnⅠ低于貝那普利組，6MWT長于貝那普利組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者NT-pro BNP、cTnⅠ、6MWT比較(±s)

表2 兩組患者NT-pro BNP、cTnⅠ、6MWT比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 NT-pro BNP(μg/L) cTnⅠ(μg/L) 6MWT(m)貝那普利組 149治療前 6.74±0.97 5.13±0.90 306.89±21.94治療后 3.56±0.71a 3.28±0.79a 420.29±22.78a沙庫巴曲纈沙坦鈉組 149治療前 6.87±1.65 5.30±1.06 306.36±20.49治療后 2.18±0.78ab 2.27±0.67ab 463.43±29.79ab

2.2 兩組LVESV、LVEDV、LVEF、CO比較

治療前兩組患者LVESV、LVEDV、LVEF、CO比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者LVESV、LVEDV低于治療前，LVEF、CO高于治療前，且沙庫巴曲纈沙坦鈉組LVESV、LVEDV低于貝那普利組，LVEF、CO高于貝那普利組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者LVESV、LVEDV、LVEF、CO比較(±s)

表3 兩組患者LVESV、LVEDV、LVEF、CO比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 LVESV(ml) LVEDV(ml) LVEF(%) CO(L/min)貝那普利組 149治療前 120.06±23.91 181.37±21.32 37.68±2.88 4.16±0.68治療后 89.35±18.27a 159.64±12.94a 42.82±3.17a 4.97±0.78a沙庫巴曲纈沙坦鈉組 149治療前 119.72±26.86 183.24±25.70 37.82±2.62 4.14±0.75治療后 73.88±12.70ab 136.97±13.60ab 49.12±3.89ab 5.41±0.89ab

2.3 兩組IVST、LVPWT、LVMI比較

治療前兩組患者IVST、LVPWT、LVMI比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者IVST、LVPWT、LVMI低于治療前，且沙庫巴曲纈沙坦鈉組低于貝那普利組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者IVST、LVPWT、LVMI比較(±s)

表4 兩組患者IVST、LVPWT、LVMI比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 IVST(mm) LVPWT(mm) LVMI(g/m2)貝那普利組 149治療前 11.94±1.85 11.76±1.39 109.72±4.50治療后 8.96±1.56a 8.93±1.30a 99.58±4.50a沙庫巴曲纈沙坦鈉組 149治療前 12.07±2.14 11.83±1.57 109.88±5.88治療后 8.10±1.50ab 7.96±1.11ab 94.82±3.73ab

2.4 兩組ICAM-1、TNF-α、IL-33比較

治療前兩組患者ICAM-1、TNF-α、IL-33比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者ICAM-1、TNF-α、IL-33低于治療前，且沙庫巴曲纈沙坦鈉組低于貝那普利組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者ICAM-1、TNF-α、IL-33比較(±s)

表5 兩組患者ICAM-1、TNF-α、IL-33比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 ICAM-1(μg/L) TNF-α(ng/L) IL-33(ng/L)貝那普利組 149治療前 653.14±51.05 35.15±5.95 259.11±16.80治療后 533.73±47.52a 24.07±3.97a 147.33±13.52a沙庫巴曲纈沙坦鈉組 149治療前 653.25±49.83 36.14±6.27 259.63±16.72治療后 427.42±42.31ab 19.81±2.91ab 125.71±10.33ab

2.5 兩組不良反應比較

兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組患者不良反應比較

3 討論

心臟病患者在疾病作用下發生心臟結構異常改變以及功能降低，出現心臟射血功能下降、心排血量減少等癥狀，最終形成CHF[11-12]。CHF患者可見胸悶、乏力、呼吸困難、活動耐力降低、液體潴留等表現。我國CHF的臨床發病率為0.9%左右，住院CHF患者病死率約5.3%，因此CHF的發生可導致患者生命質量嚴重下降，并對患者生命安全造成嚴重危害[13-15]。CHF發生與進展機制十分復雜，目前多認為其與心室重塑、心肌損傷及誘發的炎癥反應相關。CHF患者在疾病作用下血流動力學出現異常改變，致使心臟負荷增加，心室壁張力升高，刺激炎癥因子、神經細胞因子、信號肽等物質過量合成并釋放，誘發氧化應激反應與炎癥應激反應，長期持續而最終導致心室重塑的發生。心室重塑主要可見心室腔增大、室壁肥厚等表現[16]。心室重塑可造成心肌缺血、缺氧性損傷，心肌細胞凋亡，最終出現不可逆性心肌損傷，并誘發炎癥應激反應。

在心肌損傷與心室重塑的過程中，可見諸多炎癥因子參與。ICAM-1為免疫球蛋白超家族成員，具有增強炎癥細胞黏附性，調節免疫反應等作用[17]。ICAM-1特異性與其受體結合后發揮促進炎癥反應發生的作用，能夠提高白細胞、炎癥細胞、內皮細胞等的黏附性，從而導致內皮細胞活性升高，血管內皮的通透性異常上升。因此ICAM-1在心肌細胞的損傷及炎癥反應、心肌細胞凋亡與心力衰竭的發生過程中扮演重要角色。TNF-α是一種調節免疫功能與炎癥反應的細胞因子，其表達水平與CHF患者預后密切相關。IL-33屬于白細胞介素家族成員，當心肌細胞受損而誘發炎癥應激反應時，IL-33水平隨之升高，當炎癥反應被控制后其表達水平隨之回落。血清IL-33水平與心肌細胞生長刺激表達基因2蛋白（ST2）表達水平成正相關[18]。IL-33與心肌細胞ST2的復合物能夠調節心肌細胞、心肌成纖維細胞在生物機械性超負荷狀態下的應激反應過程。這種超負荷狀態長期出現在CHF患者中。由此可見，IL-33是CHF心肌損傷程度的量化性血清指標。cTnⅠ為臨床上常用的心肌損傷血清標志物，為心肌損傷相關疾病的主要診斷依據[19]。NT-pro BNP是近年來應用于臨床的一種新型心肌損傷血清標志物，是CHF診斷、療效評估、預后分析等的重要參考標志物[20]。

目前，臨床上對于CHF主要采用藥物治療。利尿劑、β受體拮抗劑、腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑等為臨床上抗心力衰竭常用藥物，但其療效有待于進一步提高。CHF患者可見腦啡肽酶（NEP）異常升高，NEP是一種降解腦利鈉肽（BNP）、心房鈉尿肽（ANP）、C型利鈉肽（CNP）、緩激肽、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ等諸多肽類的重要物質，NEP抑制劑能夠降低BNP、ANP、CNP、緩激肽等的降解，可發揮利尿、利鈉以及擴張血管等作用，具有降低心臟負荷的功效。然而其亦可導致血管緊張素Ⅰ、Ⅱ的異常升高，使其有利作用被抵消。沙庫巴曲纈沙坦鈉對血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）具有雙效抑制功效，能夠同時發揮利鈉、利尿、擴張心血管、預防與逆轉心室重塑的作用，彌補了NEP抑制劑的上述不足。因此，沙庫巴曲纈沙坦鈉具有一定的逆轉心室重塑、延緩CHF病情進展的作用，對于降低CHF的臨床死亡率，改善患者預后具有積極作用。

本研究結果表明，治療后兩組患者NT-pro BNP、cTnⅠ低于治療前，6MWT長于治療前，且沙庫巴曲纈沙坦鈉組NT-pro BNP、cTnⅠ低于貝那普利組，6MWT長于貝那普利組，提示貝那普利與沙庫巴曲纈沙坦鈉均可減輕CHF患者的心肌損傷，提高活動耐力，但沙庫巴曲纈沙坦鈉的效果更為理想。治療后，兩組患者LVESV、LVEDV低于治療前，LVEF、CO高于治療前，且沙庫巴曲纈沙坦鈉組LVESV、LVEDV低于貝那普利組，LVEF、CO高于貝那普利組，提示沙庫巴曲纈沙坦鈉治療CHF能夠進一步改善患者心功能。治療后，兩組患者IVST、LVPWT、LVMI低于治療前，且沙庫巴曲纈沙坦鈉組低于貝那普利組，提示沙庫巴曲纈沙坦鈉能夠在一定程度上逆轉CHF患者的心室重塑，延緩病情進展。治療后，兩組患者ICAM-1、TNF-α、IL-33低于治療前，且沙庫巴曲纈沙坦鈉組低于貝那普利組，提示沙庫巴曲纈沙坦鈉可有效減輕CHF患者的炎癥應激反應程度，對于延緩CHF病情進展具有重要意義。兩組治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示沙庫巴曲纈沙坦鈉作為新型抗心力衰竭藥物應用安全性良好。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉能夠通過減輕心肌損傷發揮減輕炎癥應激反應程度，改善CHF患者心室重塑及心功能，從而提高患者活動耐力，且用藥安全可行。