金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病的Meta分析和系統(tǒng)評價

李雪靖 郄素會 劉 洋

糖尿病腎病（diabetic kidney disease, DKD）指由糖尿病引起的慢性腎臟疾病，主要是由長期血糖升高導(dǎo)致血流動力學(xué)和代謝發(fā)生紊亂，是糖尿病患者中最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[1]。血糖升高可使腎小球肥大、腎小球基膜增厚，進而發(fā)展為腎小球硬化[2]。近年來，糖尿病發(fā)病率逐年升高，預(yù)計到2045年我國糖尿病患者數(shù)量會達1.47億例[3]。相關(guān)研究表明，DKD在各類型糖尿病中的發(fā)病率很高，其也是引起終末期腎臟疾病（end stage renal disease,ESRD）的主要原因之一[4]。

根據(jù)DKD的相關(guān)發(fā)病機制，目前的主要治療方法是降低血糖、血脂、血壓等，相關(guān)指南推薦的用藥為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻斷劑（ARB）。但單一的血管緊張素類藥物只能在一定程度上改善腎臟血流情況，并不能完全阻斷DKD進展。金水寶膠囊的主要成分為發(fā)酵蟲草菌粉，對肝臟和腎臟都有保護作用，可以降低尿蛋白，延緩腎衰竭進程。連心逸等[5]對金水寶膠囊聯(lián)合ACEI類藥物治療DKD進行了系統(tǒng)分析，但目前對于金水寶聯(lián)合ARB如厄貝沙坦治療DKD還沒有系統(tǒng)的研究。本研究就金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD的隨機對照研究進行系統(tǒng)評價，為臨床應(yīng)用提供循證支持。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫，篩選金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD的隨機對照試驗（RCT）。以糖尿病腎病、腎病、腎功能不全、糖尿病腎臟病、微量蛋白尿、金水寶、厄貝沙坦、ARB、血管緊張素受體阻斷劑等詞組檢索。檢索方式為主題詞和自由詞檢索。為防止遺漏文獻，手動對檢索到文獻中的參考文獻進行篩查，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2021年10月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）RCT；2）研究對象：DKD成年患者；3）觀察組是在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦，對照組為常規(guī)治療或在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用厄貝沙坦；4）DKD符合美國腎臟病與透析患者生存質(zhì)量指導(dǎo)（KDOQI）指南[6]或Mogensen糖尿病腎病分期標(biāo)準(zhǔn)[7]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）非RCT（綜述、個案研究、基礎(chǔ)實驗、專家評論等）；2）數(shù)據(jù)不完整文獻；3）非金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦片治療DKD；4）DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)模糊；5）非臨床觀察性研究。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

2名研究者按照文獻入排標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻，通過題目和摘要剔除明顯不相關(guān)研究，最終閱讀全文確定納入文獻。2名研究者使用設(shè)計好的表格對數(shù)據(jù)資料進行提取，并由另外1名研究者進行復(fù)核與校對。數(shù)據(jù)資料包括納入研究的基本信息（作者、發(fā)表年限、樣本量、患者基本信息、干預(yù)措施等）、隨機方法、結(jié)局指標(biāo)（有效率、空腹血糖、血肌酐等），若在提取數(shù)據(jù)過程中出現(xiàn)分歧，則需要第3位研究者協(xié)商解決。

1.4 文獻質(zhì)量

通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的標(biāo)準(zhǔn)，從選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、報道偏倚、其他偏倚等7個方面對納入的RCT進行方法學(xué)質(zhì)量偏倚風(fēng)險評估。

1.5 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用RevMan 5.4軟件對提取數(shù)據(jù)進行分析。連續(xù)性變量以均數(shù)差（MD）和95%CI、二分類變量以風(fēng)險比（RR）和95%CI表示合并效應(yīng)量。文獻間的異質(zhì)性用χ2和I2檢驗進行分析，當(dāng)P＞0.1且I2＜50%時，則表明各研究間異質(zhì)性小，選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；否則采用隨機效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程

通過數(shù)據(jù)庫共檢索到文獻154篇，經(jīng)EndNote軟件剔除重復(fù)文獻72篇，通過閱讀全文后，共納入文獻12篇。文獻具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程

2.2 納入文獻基本特征

本研究共納入文獻12篇[8-19]，包括930例患者。報告的結(jié)局指標(biāo)主要包括空腹血糖、血肌酐、血尿素氮、尿微量白蛋白排泄率、總有效率。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)質(zhì)量評價工具對納入研究進行質(zhì)量評價。其中4項研究使用了隨機數(shù)字表法或隨機抽簽的方式進行分組，其他研究均未提及具體隨機方法。納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價見圖2。

圖2 納入文獻質(zhì)量評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 5篇文獻報告了總有效率。樣本量482例，其中觀察組241例，對照組241例。各研究間無顯著異質(zhì)性（P=0.70，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型對結(jié)果進行分析。如圖3所示，觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.19，95%CI[1.10～1.29]，P＜0.000 01）。

圖3 金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD總有效率森林圖

2.4.2 血肌酐 10篇文獻報告了血肌酐。共納入患者770例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間存在明顯異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2=76%），采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果表明觀察組血肌酐水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-13.61，95%CI[-17.51～-9.70]，P＜0.000 01）。見圖4。

圖4 金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD血肌酐森林圖

2.4.3 血尿素氮 7篇文獻報告了血尿素氮。研究間存在較大異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2=79%），采用隨機效應(yīng)模型。由圖5結(jié)果可知，觀察組血尿素氮水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-1.36，95%CI[-1.78～-0.94]，P＜0.000 01）。

圖5 金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD血尿素氮森林圖

2.4.4 尿微量白蛋白排泄率 5篇文獻報告了尿微量白蛋白排泄率。由圖6可知，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2=92%），故采用隨機效應(yīng)模型。觀察組患者尿微量白蛋白排泄率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-22.68，95%CI[-32.23～-13.13]，P＜0.000 01）。

圖6 金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD尿微量白蛋白排泄率森林圖

2.4.5 空腹血糖 6篇文獻報告了空腹血糖。研究間存在較大異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=86%），故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果表明觀察組空腹血糖低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-0.75，95%CI[-1.12～-0.38]，P＜0.000 01）。見圖7。

圖7 金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD空腹血糖森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析

針對總有效率制作倒漏斗圖，評估發(fā)表偏倚。結(jié)果表明，倒漏斗圖對稱性較好，提示可能不存在發(fā)表偏倚。見圖8。

圖8 金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD的總有效率倒漏斗圖

3 討論

DKD的發(fā)病機制尚不明確，目前認為可能與自由基活性增加、腎血流動力學(xué)異常而致腎損傷等有關(guān)[20]。DKD可導(dǎo)致患者代謝紊亂，后期極有可能會發(fā)展為ESRD，這是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的一個主要原因。20%～40%糖尿病患者會逐漸發(fā)展成為DKD患者，這類患者常伴有高血壓、血脂異常、胰島素分泌異常等，因此阻斷病情進展極為重要[21]。

本研究結(jié)果顯示，采用金水寶聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD，患者總有效率、血肌酐、血尿素氮、尿微量白蛋白排泄率均優(yōu)于對照組，且降低了空腹血糖水平。厄貝沙坦可改善腎臟血流動力學(xué)，減少尿蛋白的排泄。金水寶膠囊作為中藥制劑，主要成分為發(fā)酵蟲草菌粉，對腎臟具有修復(fù)作用。患者聯(lián)合用藥后，進一步增強對腎臟的保護作用，提高療效。

本研究仍存在一定的局限性：1）納入的文獻均為中文文獻，可能會存在區(qū)域偏倚；2）部分文獻因數(shù)據(jù)不全而被剔除，可能會對結(jié)果有影響：3）納入文獻的隨機方式參差不齊，且用藥周期不統(tǒng)一，尚不確定是否對本研究結(jié)果有影響；4）研究間存在異質(zhì)性，可能與研究的人群、DKD的診斷方式有關(guān)。為了能給臨床提供有價值的參考，今后還需進行大規(guī)模RCT對本結(jié)果加以佐證。