血清癌胚抗原、甲胎蛋白、人附睪上皮分泌蛋白4水平與非小細胞肺癌患者預后的關系

呂珊珊，豆亞偉，陳耀華，田偉，王宏濤

1 陜西省人民醫院胸外科，西安 710068

2 空軍軍醫大學第一附屬醫院西京醫院心血管外科，西安 710032

中國肺癌的病死例數占所有惡性腫瘤病死例數的20%，受不良生活習慣、環境污染等因素的影響，肺癌發病率逐年增高[1]。肺癌又可分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）及非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。NSCLC病情進展迅速，且侵襲性強，屬于惡性程度較高的腫瘤，其發病率及病死率均居惡性腫瘤首位[2]。由于腫瘤增長速度快，且易發生遠處轉移，會嚴重威脅患者的生命健康。通過靈敏性高的檢查方法，可提高NSCLC的早期診斷率，是改善患者預后、延長生存期的關鍵。

隨著醫療檢驗技術的飛速發展，腫瘤標志物檢測逐漸成為NSCLC的早期診斷手段。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是惡性腫瘤的腫瘤標志物之一，相關研究顯示，其診斷肺癌的特異度較高[3]。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是一種酸性糖蛋白，診斷早期肝臟損傷的靈敏度較高，是診斷肝癌的關鍵指標之一[4]，但目前AFP與肺癌關系的研究較少。人附睪上皮分泌蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）最早由國外學者在人類附睪上皮中被檢測出，是一種分泌型的小分子糖蛋白，有研究指出，NSCLC患者中血清HE4水平存在改變，對鑒別肺癌、肺結核有一定臨床應用價值[5]。本研究旨在探討NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平及對患者預后的評估價值，為臨床評估NSCLC患者的預后提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2020年2月陜西省人民醫院收治的NSCLC患者。納入標準：①經免疫組化和病理學檢查確診為NSCLC[6]；②除腫瘤原發疾病外，無其他明顯威脅生命安全的嚴重疾病，如嚴重心、肺、肝、腎功能不全或嚴重貧血等；③病歷資料及隨訪資料完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并精神障礙，無法配合治療。依據納入和排除標準，本研究共納入153例NSCLC患者作為觀察組，其中男101例，女52例；年齡51~82歲，平均（68.72±5.46）歲。選取同期在陜西省人民醫院進行健康體檢的177例體檢者作為對照組，其中男112例，女65例；年齡53~80歲，平均（69.47±5.71）歲。兩組受試者性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

觀察組入院第2天清晨抽取空腹靜脈血3 ml，對照組受試者于體檢當日清晨抽取空腹靜脈血3 ml，置于未加抗凝劑的試管中，室溫靜置1 h，3500 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，分離血清，-80℃下保存待檢。采用電化學發光法檢測CEA、AFP、HE4水平，試劑盒由羅氏公司提供。

1.3 觀察指標和評價標準

比較兩組受試者血清CEA、AFP、HE4水平，分析其與NSCLC患者臨床特征的關系。以查詢病歷資料、電話或門診復查的方式對NSCLC患者進行為期2年的隨訪，隨訪時間截至2022年2月，比較不同CEA、AFP、HE4水平NSCLC患者的預后情況。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），評估CEA、AFP、HE4單獨及聯合檢測對NSCLC患者預后的預測價值。正常參考值：CEA≤5 ng/ml，AFP為0~25 ng/ml，HE4為0~90 pmol/L。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；采用Cox比例風險回歸模型分析NSCLC患者預后的影響因素；采用ROC曲線的AUC評 估CEA、AFP、HE4單 獨 及 聯 合 檢 測 對NSCLC患者預后的預測價值；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清CEA、AFP、HE4水平的比較

觀察組患者血清CEA、AFP、HE4水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組受試者血清CEA、AFP、HE4水平的比較（±s）

表1 兩組受試者血清CEA、AFP、HE4水平的比較（±s）

組別觀察組（n=153）對照組（n=177）t值P值CEA（ng/ml）57.61±10.28 4.19±1.10 68.678＜0.01 AFP（ng/ml）425.34±84.26 5.78±1.45 66.250＜0.01 HE4（pmol/L）134.27±27.82 51.40±8.26 37.759＜0.01

2.2 不同臨床特征NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平的比較

不同年齡、性別NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。臨床分期為廣泛期、有淋巴結轉移、分化程度為低中分化、腫瘤直徑≥2 cm的NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平分別高于臨床分期為局限期、無淋巴結轉移、分化程度為高分化、腫瘤直徑＜2 cm的患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 不同臨床特征NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平的比較

2.3 不同預后NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平的比較

隨訪2年，153例NSCLC患者中，生存112例，死亡41例，病死率為26.80%。預后死亡NSCLC患者的血清CEA、AFP、HE4水平均明顯高于預后生存患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 不同預后NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平的比較（±s）

表3 不同預后NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平的比較（±s）

預后生存（n=112）死亡（n=41）t值P值CEA（ng/ml）43.98±7.12 94.84±18.91 24.253＜0.01 AFP（ng/ml）411.39±80.76 463.45±93.82 3.379＜0.01 HE4（pmol/L）117.48±25.39 180.14±34.46 12.225＜0.01

2.4 NSCLC患者預后死亡影響因素的多因素分析

臨床分期為廣泛期、有淋巴結轉移、分化程度為低中分化、腫瘤直徑≥2 cm、CEA水平升高、AFP水平升高、HE4水平升高均為NSCLC患者預后死亡的獨立危險因素（P＜0.05）。（表4）

表4 NSCLC患者預后死亡影響因素的多因素Cox比例風險回歸模型分析2

2.5 CEA、AFP、HE4單獨及聯合檢測對NSCLC患者預后的預測價值

CEA+AFP+HE4檢測預測NSCLC患者預后的AUC為0.917（95%CI：0.871~0.964），此時的靈敏度為0.954、特異度為0.969，均高于三者單獨檢測及CEA+HE4檢測。（表5、圖1）

圖1 CEA、AFP、HE4單獨及聯合檢測預測NSCLC患者預后的ROC曲線

表5 CEA、AFP、HE4單獨及聯合檢測對NSCLC患者預后的預測價值

3 討論

肺癌是全球范圍內腫瘤相關病死例數最高的惡性腫瘤，其中NSCLC約占80%[7]。早期肺癌起病隱匿，多數患者難以及時確診，確診時多已經出現遠處轉移，影響化療和放療療效。作為惡性程度最高的肺癌類型，NSCLC早期診斷對提高患者的生存率和改善患者的預后有重要作用。

腫瘤標志物是參與細胞惡變發生發展、浸潤及轉移過程的活性物質，存在于腫瘤組織及宿主體液內。腫瘤發生發展早期，血液中腫瘤標志物會出現不同程度的升高。目前，臨床上已有幾種腫瘤標志物用于NSCLC的早期發現和療效監測，但特異度及靈敏度不理想，有一定的誤診率。本研究初步探討CEA、AFP、HE4與NSCLC患者臨床特征、預后的關系，以明確CEA+AFP+HE4聯合檢測在NSCLC診斷中的應用價值。

CEA最早在結腸癌中被發現，近年來已廣泛應用于臨床，在肺癌、胃癌、乳腺癌等惡性腫瘤中均存在不同程度的陽性表達，在惡性疾病的診斷中有重要的參考價值[8]。臨床多項研究顯示，CEA是肺癌發生、發展過程中產生的一種糖蛋白，可反映肺癌細胞的生物學特性，在NSCLC患者病情進展中占據重要地位[9-10]。AFP是一種早期胚胎發育形成的糖蛋白，在低分化或高分化的肝癌細胞中則不表達，在醫學界已達成共識，可作為診斷肝癌的特異性標志物[11]。有研究發現，AFP在NSCLC患者中高表達，且AFP濃度與患者的預后有關[12]。HE4中含有乳清酸性蛋白結構域，最早被發現在人附睪遠端上皮細胞中高表達，因此又名附睪分泌蛋白E4、附睪主要特異蛋白E4等[13]。有研究顯示，血清HE4在卵巢腫瘤診斷方面具有優勢，提示血清HE4是一項對卵巢癌、子宮內膜癌有診斷意義的腫瘤標志物[14]。近年來有學者通過研究指出，

因素

β SEWaldχ P值RR 95%CIHE4在NSCLC組織中呈不同程度的高表達，這種高表達在早期NSCLC患者血清中能夠檢測到[15]。本研究結果顯示，觀察組患者血清CEA、AFP、HE4水平均明顯高于對照組；且臨床分期為廣泛期、有淋巴結轉移、分化程度為低中分化、腫瘤直徑≥2 cm的NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平分別高于臨床分期為局限期、無淋巴結轉移、分化程度為高分化、腫瘤直徑＜2 cm的患者。這一研究結果進一步證實了上述結論，表明在NSCLC發生發展的過程，均有CEA、AFP、HE4的參與。表明CEA、AFP、HE4可作為有前景的腫瘤標志物用于NSCLC的診斷及病情評估。

隨訪2年，153例NSCLC患者中，生存112例，死亡41例，病死率為26.80%。預后死亡NSCLC患者的血清CEA、AFP、HE4水平均明顯高于生存患者，表明三者均與NSCLC患者的預后有關。ROC曲線分析結果顯示，CEA+AFP+HE4檢測預測NSCLC患 者預后的AUC為0.917（95%CI：0.871~0.964），此時的靈敏度為0.954、特異度為0.969，均高于三者單獨檢測及CEA+HE4檢測。表明CEA、AFP、HE4聯合檢測的靈敏度及特異度均較好，有助于臨床早發現、早診斷NSCLC，降低早期NSCLC的漏診率，對早期NSCLC患者的治療具有臨床應用價值。本研究納入的樣本量較小，且隨訪周期較短，后續將擴大樣本量、增加觀察指標以進一步證實本研究結果，為CEA、AFP、HE4應用于NSCLC診斷、預后評估提供理論支持。

綜上所述，NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平均較高，三者與NSCLC患者的臨床分期、淋巴結轉移情況、分化程度、腫瘤直徑均有關，三項指標水平升高不利于患者的預后，臨床可通過CEA、AFP、HE4聯合檢測對NSCLC患者的病情、預后進行評估。