烏司他丁對肺癌合并感染所致急性循環衰竭患者微循環指標、炎癥因子水平及認知功能的影響

楊亞娟，陳建，馬西凡

河南科技大學附屬許昌市中心醫院1EICU，2SICU，3急診科，河南 許昌 461000

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，肺癌患者發生感染的可能性很高，感染是患者常見的死亡原因之一[1]。感染與腫瘤患者病情進展的關系日益受到關注[2]。慢性感染期間，病原體釋放的毒性因子會對正常組織產生影響。急性循環衰竭可由肺部感染引起，微循環障礙使得氧氣不能滿足機體代謝的需要，從而引起一系列組織灌注不足的病理生理變化，導致患者病死率較高[3-4]。傳統治療方法通過對局部組織細胞供氧，進而改善臨床癥狀，但也有整體循環參數不理想的情況[5]。烏司他丁是絲氨酸蛋白酶抑制劑，其在血液及尿液中均有分布，具有一定的抗炎作用，還具有調節免疫功能、改善微循環的作用[6]。研究發現，烏司他丁在治療膿毒癥和感染性休克方面有一定的療效，可提高患者的生存率。研究表明，烏司他丁可減少炎癥因子及炎性介質的分泌，具有改善微循環、促進組織灌注、調節免疫功能的作用[7-8]。因此，烏司他丁可能能夠改善急性循環衰竭患者的微循環障礙，促進患者恢復。本研究探討烏司他丁對肺癌合并感染所致急性循環衰竭患者的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年6月至2020年11月于河南科技大學附屬許昌市中心醫院接受治療的肺癌合并感染所致急性循環衰竭患者的病歷資料。納入標準：①肺癌合并感染，且導致急性循環衰竭；②存在組織灌注低的臨床表現（至少符合意識改變、尿量減少、皮膚濕冷中的一項）；③無嚴重基礎疾病；④年齡為18~80歲。排除標準：①妊娠期或哺乳期女性；②臨床資料不完整。根據納入和排除標準，本研究共納入65例患者。根據治療方式的不同將患者分為對照組（n=35）和烏司他丁組（n=30），對照組患者接受常規治療，烏司他丁組患者在對照組的基礎上接受烏司他丁治療。對照組中，男19例，女16例；年齡52~70歲，平均（62.35±3.49）歲；臨床分期：Ⅲ期18例，Ⅳ期17例；細菌感染類型：金黃色葡萄球菌感染11例，銅綠假單胞菌感染14例，肺炎鏈球菌感染10例。烏司他丁組中，男17例，女13例；年齡55~73歲，平均（62.74±4.02）歲；臨床分期：Ⅲ期16例，Ⅳ期14例；細菌感染類型：金黃色葡萄球菌感染10例，銅綠假單胞菌感染8例，肺炎鏈球菌感染12例。兩組患者的性別、年齡、臨床分期、細菌感染類型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

快速判斷和評估患者病情，準備急救用品，建立靜脈通道，并進行心電圖監測，給予吸氧。

對照組患者進行常規治療，主要包括抗感染、水電解質平衡及禁食治療，靜脈推注250 μg生長抑素，速度保持在250 μg/h，持續用藥120 h。若患者癥狀較輕微，使用生長抑素的時間可縮短至72 h；若患者癥狀較嚴重，使用生長抑素的時間可適當延長，最多不超過168 h。

烏司他丁組患者在對照組的基礎上接受烏司他丁治療。將1支烏司他丁（10萬U）溶于50 ml濃度為5%的葡萄糖注射液中，經中心靜脈25 ml/h泵入，每天3次。

1.3 觀察指標及評價標準

①比較治療前和治療7天后兩組患者的微循環指標，包括微血管流動指數（microvascular flow index，MFI）、總 血 管 密 度（total vessel density，TVD）、灌 注 血管 密度（perfused vessel density，PVD）、灌注血管比例（proportion of perfused vessel，PPV）。患者呈仰臥位，清除口腔分泌物，應用微循環監測儀、旁流暗視野成像技術采集穩定而清晰的舌下微循環影像，在左、中和右3個不同位置收集穩定清晰的微血管圖像至少20 s，并使用ANA 3.0軟件進行圖像分析，記錄TVD、PVD、PPV和MFI。②比較治療前和治療7天后兩組患者的炎癥因子指標，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。治療前和治療7天后，收集所有患者的空腹靜脈血3 ml，3000 r/min離心15 min，保留上清液，采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清TNF-α、IL-6及CRP水平，ELISA試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司。③采用簡易精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）[9]評價治療前和治療7天后兩組患者的認知功能，該量表包括定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶力、語言能力5個維度，總分為30分，評分越高表明認知功能越好。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 微循環指標的比較

治療前，兩組患者的MFI、TVD、PVD、PPV比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療7天后，兩組患者的TVD、PVD和PPV均高于本組治療前，烏司他丁組患者的MFI高于本組治療前，烏司他丁組患者的MFI、TVD、PVD和PPV均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者微循環指標的比較

2.2 炎癥因子水平的比較

治療前，兩組患者的TNF-α、IL-6和CRP水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療7天后，兩組患者的TNF-α、IL-6和CRP水平均低于本組治療前，且烏司他丁組患者的TNF-α、IL-6和CRP水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者炎癥因子水平的比較

2.3 認知功能的比較

治療前，兩組患者MMSE量表各維度評分和總分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療7天后，兩組患者MMSE量表各維度評分和總分均高于本組治療前，烏司他丁組患者MMSE量表各維度評分和總分均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者MMSE量表評分的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者MMSE量表評分的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療7天后比較，P＜0.05

維度定向力記憶力注意力和計算力回憶力語言能力總分時間治療前治療7天后治療前治療7天后治療前治療7天后治療前治療7天后治療前治療7天后治療前治療7天后對照組（n=35）3.11±0.92 3.81±1.00a 2.29±0.73 3.26±0.92a 1.27±0.54 2.32±0.88a 1.08±0.36 2.91±0.85a 3.06±0.82 3.81±1.01a 10.86±2.12 16.86±2.18a烏司他丁組（n=30）3.09±0.82 4.25±1.03a b 2.27±0.69 4.58±1.11a b 1.29±0.62 3.84±1.02a b 1.09±0.41 3.76±0.54a b 3.08±0.93 4.02±1.12a b 10.82±2.47 20.36±2.67a b

3 討論

肺癌合并感染所致急性循環衰竭受到醫務工作者的關注，這主要是因為感染所致急性循環衰竭在臨床上具有發病率和病死率高、病情進展迅速、病情危重、醫療資源耗費大等特點。盡管醫務人員對感染所致急性循環衰竭的認識不斷深入，臨床治療不斷進步，而且在對感染所致急性循環衰竭患者的管理上也取得了重大進步，但是感染所致急性循環衰竭仍然具有較高的發病率和病死率，嚴重時可引起其他器官功能障礙[10-11]。目前有關感染所致急性循環衰竭的治療措施包括抗感染、液體復蘇、維持血流動力學穩定以及器官功能支持[12]，其治療方案仍需不斷探討和深入研究，尋找治療的新思路。

微循環衰竭是由肺癌合并感染引起的急性循環衰竭的主要病理特征，微循環的異常血流可以長時間存在，直到急性循環衰竭患者在接受液體復蘇后達到正常生理參數后才會有所改善[13-14]。急性循環衰竭若不及時治療，將造成器官衰竭等嚴重不良反應。舌下微循環改變可以反映內臟微循環改變，有助于判斷患者預后[15]。本研究結果顯示，治療前，兩組患者的MFI、TVD、PVD、PPV比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療7天后，兩組患者的TVD、PVD和PPV均高于本組治療前，烏司他丁組患者的MFI高于本組治療前，烏司他丁組患者的MFI、TVD、PVD和PPV均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。說明烏司他丁可改善肺癌合并感染所致急性循環衰竭患者的微循環指標。

本研究將感染性休克患者治療的關注點放在了微循環上，常規治療方法如維持水電解質平衡、抗病毒等治療的總體效果不是很令人滿意[16]。烏司他丁具有維持溶酶體膜穩定性及抑制溶酶體酶釋放等作用，可抑制心肌抑制因子產生，對改善微循環具有重要作用。烏司他丁對血管收縮物質血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）及其代謝產物的生成具有抑制作用，烏司他丁可使TXA2的分泌量減少，顯著改善微循環和組織缺血缺氧[17]。炎癥反應是由細胞因子介導的一種正常防御反應，TNF-α、IL-6和CRP均是機體重要的炎癥因子，炎癥反應能夠在一定程度上清除機體內的有害物質，改善機體內環境，增加免疫力[18]。人體通過炎癥反應消除有害物質，增強抵抗力，并促進組織修復。TNF-α在炎癥反應中的釋放較其他因子早，可介導炎癥和免疫反應，參與器官組織損傷和其他過程。TNF-α的過量產生能夠顯著激活血小板、內皮細胞及其他脂質代謝產物，并促進炎癥反應加劇，嚴重時可使炎癥反應不可控，機體釋放大量炎性細胞因子，可引起組織器官損傷[19]。本研究結果顯示，治療7天后，兩組患者的TNF-α、IL-6和CRP水平均低于本組治療前，且烏司他丁組患者的TNF-α、IL-6和CRP水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。烏司他丁經過一系列作用，改善了機體氧自由基的產生過程，減輕了機體可能出現的各種炎癥反應，使促炎因子與抗炎因子處于相對平衡的狀態，維持機體免疫平衡。

研究表明，烏司他丁能夠改善重癥肺炎患者的T淋巴細胞水平，促進患者意識及認知功能快速恢復[20]。烏司他丁可阻止胰蛋白酶、彈性蛋白酶發揮生物活性，減少氧自由基及炎癥介質的產生，進而改善機體的免疫抑制，且其對改善患者的認知功能具有重要意義[21-22]。另有研究表明，烏司他丁具有抑制炎癥因子釋放的作用，可降低炎癥因子對大腦認知功能的影響，對于多種危重疾病患者，烏司他丁改善認知功能的效果較好[23]。本研究結果顯示，治療前，兩組患者MMSE量表各維度評分和總分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療7天后，兩組患者MMSE量表各維度評分和總分均高于本組治療前，烏司他丁組患者MMSE量表各維度評分和總分均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），與上述研究結果一致。

綜上所述，烏司他丁對肺癌合并感染所致急性循環衰竭患者的治療效果較好，可改善患者的微循環指標、炎癥因子水平和認知功能，具有較好的臨床應用價值。