甲磺酸伊馬替尼聯合VDLD方案治療小兒急性淋巴細胞白血病的近遠期療效

李紅，李洋，曹鴻鑫

榆林市第二醫院1藥劑科，2藥學部，3腫瘤科，陜西 榆林 719000

急性淋巴細胞白血病屬于惡性血液系統疾病，占白血病的70%以上，多見于兒童[1]。有研究認為，急性淋巴細胞白血病是淋巴細胞的B系細胞、T系細胞在骨髓里異常增生所致，主要表現為白細胞增高，全身嚴重骨痛；具有腫瘤負荷高、髓外浸潤明顯及病情進展較快等特點，若不及時采取有效的治療，可危及生命安全，因此早期明確診斷并采取安全有效的治療方案是提高急性淋巴細胞白血病患者生存率的關鍵[2-3]。近年來，隨著藥理學研究的不斷深入，多種治療方案逐漸被應用于臨床，包括長春地辛、地塞米松、培門冬酶、去甲氧柔紅霉素等。隨著新型抗白血病藥物的研發及新化療方案和治療方法的不斷改進，有研究認為，聯合化療是白血病的主要治療手段，而在各種化療方案中，輔助化療藥物的選擇對提高療效和保證用藥安全至關重要[4]。因此，本研究探討甲磺酸伊馬替尼聯合長春地辛+地塞米松+培門冬酶+去甲氧柔紅霉素（VDLD）方案治療小兒急性淋巴細胞白血病的近遠期療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月至2016年5月榆林市第二醫院收治的急性淋巴細胞白血病患兒。納入標準：①符合《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第四次修訂）》[5]中關于急性淋巴細胞白血病的診斷標準；②臨床資料完整。排除標準：①合并嚴重臟器病變或其他惡性腫瘤；②合并精神障礙，無法正常溝通交流。依據納入和排除標準，本研究共納入77例急性淋巴細胞白血病患兒，依據治療藥物的不同分為聯合組（n=40）和對照組（n=37），聯合組患兒給予甲磺酸伊馬替尼聯合VDLD方案治療，對照組患兒給予VDLD方案治療。聯合組中，男23例，女17例；年齡2~10歲，平均（6.92±1.49）歲。對照組中，男20例，女17例；年齡2~12歲，平均（7.15±1.38）歲。兩組患兒性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組給予VDLD方案治療：第8、15、22、29天，長春地辛3 mg/（m2·d）靜脈推注；第8~28天地塞米松6 mg/（m2·d）分3次口服，第29~35天逐漸減少至停藥；第8、22天，培門冬酶2000 U/（m2·d）肌內注射；第8、15、22、29天，去甲氧柔紅霉素25 mg/（m2·d）靜脈滴注。聯合組給予甲磺酸伊馬替尼聯合VDLD方案治療：VDLD方案用量及給藥方案與對照組相同；甲磺酸伊馬替尼0.6 g，每天1次。30天為1個療程，兩組患兒均治療2個療程。

1.3 觀察指標

①依據《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第四次修訂）》[6]評估兩組患兒的近期療效：完全緩解，臨床癥狀、免疫功能水平恢復正常；部分緩解，臨床癥狀減輕，免疫功能水平較治療前有所改善；無效，臨床癥狀或免疫功能水平無變化或惡化。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。②治療前后，抽取兩組患兒清晨空腹靜脈血3 ml靜置30 min，3000 r/min離心10 min后分離血清，低溫保存待檢。采用FACSCAIibur型流式細胞儀檢測兩組患兒T淋巴細胞亞群水平，包括CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。③比較兩組患兒治療期間的不良反應發生情況，包括骨髓抑制、感染、口腔潰瘍等。④患兒出院后采用到院復查、電話隨訪的方式進行為期5年的隨訪，觀察并比較兩組患兒的預后生存情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

聯合組患兒的治療總有效率為92.50%（37/40），高于對照組患兒的75.68%（28/37），差異有統計學意義（χ2=4.136，P=0.042）。（表1）

表1 兩組患兒的近期療效[n（%）]

2.2 T淋巴細胞亞群水平的比較

治療前，兩組患兒CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前，且聯合組患兒CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患兒T淋巴細胞亞群水平的比較

2.3 不良反應發生情況的比較

聯合組患兒不良反應總發生率為15.00%（6/40），與對照組患兒的10.81%（4/37）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患兒的不良反應發生情況[n（%）]

2.4 遠期預后的比較

兩組患兒1、3年生存率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），聯合組患兒5年生存率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患兒1、3、5年生存情況的比較[n（%）]

3 討論

目前，急性淋巴細胞白血病的致病原因尚未完全清楚，但有研究認為，急性淋巴細胞白血病與患兒身體發育不完善，免疫功能低下，對病毒、藥物、環境等各方面的刺激反應強烈有關，上述因素可導致白細胞防御機制失效從而引發白血病[7-9]。有研究認為，急性淋巴細胞白血病是由B系或T系淋巴祖細胞惡變、骨髓細胞增生異常、正常造血功能受到抑制、出現原始細胞侵入髓外組織等引起的綜合性病變[10-11]。若未及時有效治療，白血病會迅速惡化，嚴重威脅患兒的生命安全。

化療是急性淋巴細胞白血病最常用的治療方法，可通過多種藥物聯合治療來降低白血病對中樞神經系統的髓外浸潤，以緩解病情。但多種化療藥物聯合應用易引起嚴重不良反應，影響臨床治療效果[12]。因此有學者認為臨床應密切關注并積極探索、優化急性淋巴細胞白血病治療方案[13]。張健等[14]認為，甲磺酸伊馬替尼聯合VDLD方案可顯著提高急性淋巴細胞白血病患兒的近遠期臨床療效，安全性較佳，可作為臨床治療急性淋巴細胞白血病患兒的首選方案。呂秀麗和段小紅[15]也認為，甲磺酸伊馬替尼配合VDLD方案可提高急性淋巴細胞白血病患兒的臨床療效，可改善患兒的遠期預后，且安全性較高。

VDLD方案包括長春地辛、地塞米松、培門冬酶和去甲氧柔紅霉素4種藥物。長春地辛對細胞周期M期具有特異性作用，可阻止細胞有絲分裂，抑制腫瘤細胞生長、增殖；還可抑制機體端粒酶反轉錄酶的活性，減慢腫瘤細胞生長速度。地塞米松具有抗炎、抗過敏、免疫抑制等多種作用，能夠抑制細胞增殖及其介導的免疫反應，發揮抗腫瘤作用。培門冬酶可減弱人體免疫系統的識別能力，避免因免疫過度導致的超敏反應，進一步保護機體。去甲氧柔紅霉素能更快、更易穿透細胞膜，使白血病細胞DNA斷裂的片段更小，從而對白血病細胞具有更強的殺傷力[16-18]。本研究探討甲磺酸伊馬替尼聯合VDLD方案治療急性淋巴細胞白血病患兒的臨床療效，結果發現，聯合組患兒治療總有效率、T淋巴細胞亞群水平變化情況、5年生存率均優于對照組，與陳書平等[19]的研究結果相似。這主要是因為甲磺酸伊馬替尼作為腺苷三磷酸激酶的競爭性抑制劑，可在細胞水平上抑制細胞增殖并誘導其凋亡，發揮更佳的治療作用[20]。本研究結果顯示，兩組患兒的不良反應發生情況無明顯差異，表明甲磺酸伊馬替尼聯合VDLD方案治療急性淋巴細胞白血病患兒的安全性較高。

綜上所述，甲磺酸伊馬替尼聯合VDLD方案治療急性淋巴細胞白血病的臨床療效較好，可改善T淋巴細胞亞群水平和遠期預后，且安全性較高。