不同國際標準化比值區間的華法林在老年房顫患者中的應用效果比較

顏 蕾，趙玉紅（通信作者），吳金霞，李 艷，史嘉煒，寧思思，陳劍鋒,史 婷

（1 上海市長寧區天山中醫醫院內科 上海 200051）

（2 上海市長寧區天山中醫醫院超聲科 上海 200051）

（3 上海市長寧區天山中醫醫院科教科 上海 200051）

（4 上海國際醫學中心藥劑科 上海 200120）

（5 上海中醫藥大學 上海 201203）

隨著人口老齡化，房顫發生率顯著增加。冠心病合并房顫會導致心內結構異常、心腔內血流動力學紊亂、血液呈高凝狀態，在心房內容易形成附壁血栓。既往研究證實，老年冠心病患者更易發生房顫，且卒中發生率上升3 ～5 倍。房顫引起的心源性卒中是老年群體死亡主要原因之一。華法林是房顫的標準治療方案。對持續或陣發性房顫患者，尤其是60 歲以上的患者，如沒有合并其他危險因素，推薦使用法華林。華法林的用藥不良反應主要是出血，因此需要準確地掌握華法林劑量，密切觀察患者有無出血或出血加重。為了達到治療有效性，國內外指南推薦應用抗凝強度檢測指標國際標準化比值（International Normalized Ratio, INR）監測華法林的使用。本文旨在探討不同的INR 區間的華法林在老年房顫患者中的應用效果，現報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年3 月—2021 年3 月上海市長寧區天山中醫醫院收治的120 例老年非瓣膜病房顫患者，采用隨機數字表法分為對照組與研究組各60 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（＞0.05），具有可比性，見表1。符合《赫爾辛基宣言》要求。

表1 兩組患者一般資料比較

納入標準：①年齡≥65 歲；②符合房顫的診斷標準；③經心電圖及超聲心動圖證實為非瓣膜性疾病；④對華法林無過敏反應；⑤血壓＜180/110 mmHg（1 mmHg ≈0.133 kPa）；⑥依從性較好。排除標準：①患有其他嚴重疾病，預估存活時間＜1 年；②人工瓣膜置換術后；③感染性心內膜炎；④半年內有卒中或短暫性腦缺血發作史；⑤6 月內有顱內出血、消化道、呼吸道等出血；⑥有嚴重肝、腎疾病，轉氨酶超過正常參考值上限的3 倍，肌酐清除率＜30 mL/min；⑦1 型或脆性糖尿病；⑧參與其他藥物臨床試驗。120 例患者中，男性57 例，女性63 例，年齡65 ～86 歲，男性平均年齡（74.47±6.82）歲，女性平均年齡（75.78±7.41）歲。

1.2 方法

兩組患者均采用華法林鈉片（2.5 mg/片，上海信誼制藥生產），起始劑量0.625 ～1.25 mg，每晚1 次，19: 30 單獨服用，前后2 h 不吃任何食物和藥物。根據INR 值調整華法林劑量。對照組INR 控制在1.6 ～2.0；研究組INR 控制在2.1 ～2.6。凝血功能的檢測采用日本Sysmex 公司的全自動凝血分析儀（SYSMEX CA-7000）。心臟二維超聲的檢測采用Philips 公司的iE33超聲診斷系統。

1.3 觀察指標

（1）臨床療效：各癥狀及體征得到改善，無明顯不良反應為顯效；各癥狀及體征較前好轉，無明顯不良反應為有效；未達上述標準為無效。（2）檢測指標：入組患者服用華法林后3 d 采血監測INR,以后每周監測1 次，1 月后改為每月監測1 次，6 月后每2 月監測1 次，至治療結束。記錄治療前后的血常規、大小便隱血、肝功能、肌酐清除率。觀察口服華法林初始階段血漿華法林INR 的變化、達標情況。（3）腎功能的評估：比較兩組對腎功能的影響。監測服藥前、服藥3 月、6 月、9 月、12 月兩組的肌酐清除率，計算出每個時間點的平均值以此作為評估腎功能的變化。肌酐清除率的計算采用中國修正的MDRD 方程。肌酐清除率（mL/min·1.73 m） = 186× 血 肌 酐（mg/dL）-1.154× 年 齡（歲）-0.203×0.742×1.233。（4）心室率變化：于治療前及治療12 月后采用動態心電圖觀察心室率變化。（5）不良事件情況：觀察比較兩組出血栓塞等不良事件發生率，比較兩組患者治療期間顱內及全身出血情況。

1.4 統計學方法

2.結果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組治療總有效率（96.67%）高于對照組（76.67%），差異有統計學意義（＜0.05），見表2。

表2 兩組老年非瓣膜病房顫患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后平均肌酐清除率比較

治療前，兩組肌酐清除率比較，差異無統計學意義（＞0.05）；治療6、9、12 個月，研究組的肌酐清除率均較服藥前略有上升，對照組肌酐清除率較服藥前有明顯的下降。兩組間比較，研究組高于對照組，差異有統計學意義（＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后肌酐清除率比較（± s, mL/min）

2.3 兩組患者治療前后心室率比較

治療前，兩組24 h 心室率比較，差異無統計學意義（＞0.05）；治療后，研究組24 h 心室率低于對照組，差異有統計學意義（＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后24 h 心室率比較（± s，次/min）

2.4 兩組患者出血及不良事件發生情況比較

研究組出血事件總發生率為20.00%，對照組出血事件總發生率為13.33%，兩組比較，差異無統計學意義（＞0.05），見表5；研究組不良事件總發生率（3.33%）低于對照組（46.67%），差異有統計學意義（＜0.05），見表6。

表5 兩組老年非瓣膜病房顫患者出血事件發生比較[n（%）]

表6 兩組老年非瓣膜病房顫患者不良事件發生比較[n（%）]

3.討論

華法林可通過抑制肝臟環氧化還原酶，使無活性的氧化型維生素K 無法還原為有活性的還原VK，阻止其循環應用，從而減少血栓形成風險，改善凝血，降低血漿黏稠度。華法林起效一般是在給藥后的24 h 內，但作用峰值可能會延長至72 ～96 h，幾乎能完全通過肝臟代謝，代謝產物同樣有抗凝作用，但作用較微弱，主要通過腎臟排泄。華法林抗凝原則是近段深靜脈血栓患者抗凝治療時間需長于或等于3 個月，原因不明的患者至少治療6 個月。華法林是維生素K 拮抗藥，能阻礙維生素K 參與凝血因子轉錄后的分子修飾，阻礙凝血因子前體轉化生成活化的凝血因子，以此降低血漿里纖維蛋白原、纖維蛋白和D2 聚體水平，起到預防血栓的目的。

華法林與血漿白蛋白結合率較高，其不良反應是出血，治療過程中需要不斷檢測INR，從而調整華法林用量。健康人群體內有完善的血液凝固、抗凝及纖溶系統，血液組織在血管內正常流動，不出血也不凝固。如果機體血液凝固加強、抗凝及纖溶系統平衡打破時，就會出現血栓栓塞性疾病。當人體心房失去正常的收縮及舒張節律后，極易發生血液凝集于心房內，從而形成血塊，而血塊隨著血液流動，一旦發生堵塞將引發嚴重病變，會導致出現功能障礙。中風高危的患者在治療中極易發生出血，因此使用華法林時需要注意患者有無出血，因此對抗凝藥物的安全性評估和預防仍是一個難題。

臨床認為，華法林常規強度抗凝INR 2.0 ～3.0。不同抗凝強度華法林治療效果存在差異。本文結果顯示，INR 控制在2.1 ～2.6 時的華法林劑量引起的房顫患者出血事件發生率雖高于INR 控制在1.6 ～2.0 的患者，但兩者所引起的出血風險比較，差異無統計學差異（＞0.05）；較高強度的華法林使用可顯著降低血栓栓塞事件及不良事件發生，差異有統計學意義（＜0.05）。均證實增加華法林的治療強度可以很好減少血栓事件的出現，且并未明顯增多患者的大出血事件的發生率，安全性較好，因此較高強度的華法林抗凝方案更適用于房顫患者。本文比較了INR控制在2.1～2.6時與INR 控制在1.6 ～2.0 時對腎功能影響發現，研究組對腎功能影響小，且腎功能顯著優于對照組，差異有統計學意義（＜0.05）。分析原因為INR 的增加能夠充分溶解腎微血栓，改善腎微循環，因此療效更好。

綜上所述，給予老年非瓣膜房顫患者更高強度的華法林抗凝治療可有效預防血栓，進一步提高患者的腎功能、降低心室率，改善心功能。但應遵循個體化用藥原則，密切監測INR，保證患者用藥安全性。由于隨訪時間偏短，樣本量較小，可能導致結果存在一定的偏倚，有待后續進一步探究。