阿侖膦酸鈉對類風濕關節炎合并骨質疏松患者骨強度的影響

陳凱 宋子豪 周逸軒 宋會平

華北理工大學附屬醫院，河北 唐山 063000

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種主要以關節和關節周圍組織的非感染性炎癥為主的風濕免疫性疾病，可導致患者局部骨受到侵蝕并進展為全身骨量丟失，導致繼發性骨質疏松[1-2]。骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量下降、骨微結構損壞、導致骨骼脆性增加、易發生骨折為特征的全身性骨病[3]。RA患者中OP的發生率是正常人的2倍[4-5]，進一步發展為脆性骨折的風險較正常人增加1倍[5-6]。阿侖膦酸鈉因其療效確切、不良反應少的特點成為臨床一線抗OP藥物已有多年，在以往的報道中，大多專注于其對RA人群骨密度的療效，有關RA患者骨骼微觀結構及力學穩定性的研究鮮有報道，本研究采用抗OP聯合用藥，觀察比較阿侖膦酸鈉對RA合并OP患者的骨密度及髖部骨骼力學參數提升情況，為RA患者提供一種安全有效的預防和抗OP方案。

1 材料和方法

1.1 一般資料

1.1.1研究對象：本研究為回顧性研究，根據納入及排除標準，納入2012年6月至2020年6月華北理工大學附屬醫院骨質疏松門診及住院部診治的骨質疏松癥人群120例，治療并隨訪12個月，年齡44～83歲，平均(61.4±7.5)歲，其中RA合并OP組60例，正常OP組60例。所有患者均同意并簽署知情同意書。

1.1.2納入與排除標準：納入標準：①符合RA診斷標準[7]：1987年美國風濕病學會(ACR)修訂的分類標準；②符合OP診斷標準[8]：基于DXA測量受試者腰椎及髖部，骨密度T值≤-2.5或-2.5

1.2 研究方法

1.2.1治療方案：抗骨質疏松聯合用藥：兩組患者均口服阿侖膦酸鈉[福善美，70 mg/(周·次)]，聯合骨化三醇(羅蓋全，0.25 μg/d)、鈣爾奇D(600 mg/d)作為基礎補充。用藥療程均大于12個月。根據類風濕關節炎診治情況，所有RA+OP組患者繼續服用抗類風濕藥物，依據病情使用或不用糖皮質激素。

1.2.2觀察指標收集：收集患者的人口統計學資料、有無外傷史、激素使用史、RA病程、臨床體征，如晨僵時間、關節壓痛及腫脹數；血清化驗指標，如血沉(ESR)、C-反應蛋白(CRP)、類風濕因子(RF)，有無藥物不良反應等臨床資料。所有患者均采用Discovery-A型雙能X線吸收儀(Hologic公司，美國)測量骨密度，記錄兩組患者治療前初始和抗OP治療6月、12月時復查骨密度值(腰椎、全髖、股骨頸部位)和髖部骨強度參數。

代表髖部骨強度的力學參數均由雙能X線吸收儀(DXA)在測量患者髖部骨密度時同時獲取，利用測量儀自帶髖部結構分析軟件(HSA)在掃描圖像上自動計算生成，主要包括[9,18]：橫截面積(cross-sectional area, CSA)，反映骨骼粗細和機械強度，與抗軸向壓縮能力正相關；②橫截面轉動慣量(cross-sectional moment of rotation, CSMI)反映股骨抵抗轉動、屈曲等動作的能力，也叫骨骼剛度；③截面系數(cross-sectional modulus, Z)，是衡量管狀物抵抗彎曲載荷的指標，系數越高，抗屈曲能力越強；④皮質厚度(cortical thickness, CT)，反映股骨皮質厚度，皮質越厚，抵抗外力的能力越強；⑤屈曲應力比(bending ratio, BR)，反映管狀物的曲折程度，與骨骼不穩定性相關，比值越低，穩定性越高。

常規化驗及用藥不良反應記錄：定期復查患者骨代謝檢測指標，如血清鈣、磷、甲狀旁腺激素等指標。記錄患者是否出現胃部不適、嘔吐等情況，必要時停藥。

1.3 統計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析，一般情況等基礎資料組間比較采用t檢驗卡方檢驗，重復測量方差分析比較各組治療前后炎癥因子、骨密度、髖部骨強度參數的差異，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況及BMD基線值比較

RA+OP組患者RA病程(11.3±7.5)年，其中19例(31.7 %)因RA病情服用糖皮質激素，劑量為(8.5±2.8)mg/d，療程(11.5±3.1)月。在治療前，兩組患者性別、年齡、BMI、各部位BMD和髖部骨強度參數基線值等一般情況方面差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表 1。

表1 兩組患者基礎資料比較

2.2 RA+OP組患者治療前后療效比較

在接受抗OP聯合用藥的同時，RA+OP組患者繼續接受抗RA治療，經治療12月后，RA患者ESR、CRP、RF等均低于治療前(P<0.05)，晨僵時間、關節腫脹數、關節壓痛數均低于治療前(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者治療前后骨密度、股骨頸骨強度比較

兩組患者治療后，腰椎、股骨頸、OP組全髖骨密度均高于治療前(P<0.05)，RA+OP組全髖骨密度較治療前無變化(P>0.05)；經治療12月后，兩組間腰椎骨密度差異無統計學意義(P>0.05)，RA+OP組股骨頸、全髖骨密度均顯著低于OP組(P<0.05)。兩組患者治療6月、12月后，CSA、CSMI、Z、CT值均高于治療前(P<0.05)，BR值均顯著降低(P<0.05)；在治療12月后，RA+OP組CSA、CSMI、Z值低于OP組(P<0.05)，CT、BR值無差異(P>0.05)。見表3。

2.4 兩組患者治療前后BMD變化率比較

兩組患者治療12月后，OP組全髖部位BMD增長率明顯高于RA+OP組(P<0.05)，腰椎及股骨頸比較差異無統計學意義(P>0.05)。在用藥6～12個月期間，RA+OP組股骨頸、全髖部位BMD增長率明顯低于OP組(P<0.05)。兩組腰椎總和部位BMD增長率均高于股骨頸。詳見表4。

表4 兩組患者治療前后骨密度值變化率比較(%)

2.5 兩組患者治療前后骨折情況

兩組患者治療前，RA+OP組患者中17例(28.3 %)發生骨折，顯著高于OP組(8例，13.3 %)(P<0.05)，治療后兩組骨折發生率分別為15.0 %與8.3 %。見表5。

表5 兩組患者治療前后骨折情況 [n(%)]

2.6 RA+OP組有無服用激素史患者骨密度、股骨頸骨強度比較

共有19例患者服用糖皮質激素，劑量為(8.5±2.8)mg/d，療程(11.5±3.1)月(見表1)。組間比較，兩組RA患者治療前、治療后6月、12月的骨密度與骨強度差異無統計學意義(P>0.05)。激素組患者除腰椎BMD外，髖部BMD、骨強度治療前后維持穩定；無激素組腰椎、股骨頸BMD、髖部骨強度治療6月、12月后均明顯提升(P<0.05)。見表6。

2.7 安全性

在治療期間，共3例患者出現藥物不良反應，占比2.5 %，其中發生胃部不適者2例(RA+OP組1例，OP組1例)，經短期抑酸護胃治療和指導飲食后緩解并可繼續耐受該治療方案；發生皮膚瘙癢者1例，為RA患者，請皮膚科醫師會診并涂藥后癥狀緩解。治療期間定期監測患者血鈣、磷、甲狀旁腺素等指標，均處于正常范圍內。

3 討論

在漫長的RA病程中，各類炎癥因子誘導破骨細胞分化并抑制成骨細胞的成熟，骨動態平衡破壞，骨質流失增加，是RA患者更易進展為繼發性OP的主要原因[10]。盡管RA患者繼發OP并因此導致脆性骨折的風險遠高于正常人群，但接受BMD篩查的患者僅占很少一部分，一項來自韓國的大數據[11]顯示，在3 531名RA患者中，只有41.2 %的患者進行過BMD測量，其中OP發生率高達46.8 %。因此，為RA人群提供一種安全可持續的抗OP方案極具意義，雙膦酸鹽作為臨床抗OP一線用藥，在抑制骨質流失、提升骨密度等療效方面已被證實[12-13]，本研究旨在觀察阿侖膦酸鈉對RA合并OP患者BMD、髖部骨強度的臨床療效。

本研究從髖部骨強度力學參數及骨密度兩方面評估阿侖膦酸鈉對RA合并OP患者抗OP療效及脆性骨折預防效果。經治療后，兩組患者腰椎、股骨頸部位BMD均顯著提升，且腰椎部位BMD增長率均顯著高于股骨頸部位，在治療前，RA患者既往骨折率明顯高于OP組(分別為28.3 %和13.3 %)，但骨折更易發生在椎體(16.7 %)而非髖部(3.3 %)，較小的樣本量及較短的隨訪時間可能對結果產生影響，但仍然提示我們在對RA合并OP患者脆性骨折風險預測時僅依靠骨密度指標是不全面的，Ha等[14]研究證明髖部骨強度及力學參數的評估也是極其重要的參考依據(靈敏度可達90 %)，髖部骨折患者股骨頸的CSA和CT值顯著低于非骨折患者[分別為(1.93±0.44)cm2、(0.11±0.02) cm2和(2.12±0.46)cm、(0.13±0.03)cm]。Stemmler等[15]也證實RA人群中較高的抗環胍氨酸抗體(ACPA)水平可直接破壞了髖部骨強度和微觀結構，導致骨質流失且骨強度力學參數的下降與骨折顯著相關，他們發現ACPA陽性的RA患者中代表髖部骨骼剛度、抗彎曲強度及骨皮質厚度(分別對應本研究中的CSMI、Z、CT值)的力學參數均顯著低于健康患者。本研究中，兩組患者髖部骨強度參數CSA、CSMI、Z、CT值均明顯提升、BR值明顯降低，且RA+OP組CT值、BR值均變化至與OP組同一水平，股骨頸骨強度及骨骼穩定性顯著提升。這說明阿侖膦酸鈉能顯著改善RA合并OP患者腰椎及股骨頸部位骨質流失情況，提升股骨頸骨強度及力學穩定性并降低脆性骨折風險，且腰椎BMD提升優于股骨頸，這與之前阿侖膦酸鈉對BMD提升[16-17]及髖部骨強度的療效一致[18]。

由于類風濕關節炎疾病的特殊性，本研究中所有RA患者均繼續口服抗類風濕藥物，部分接受短期小劑量激素治療(平均劑量小于10 mg/d，療程小于1年)，最近的報道[19-20]發現短期小劑量激素對RA患者的抗炎作用可抵消激素對骨量的破壞，利于骨密度的穩定，RA+OP組患者類風濕疾病活動性(炎癥指標及臨床體征，見表2)均控制良好，這對RA患者BMD及骨強度的提升至關重要，激素組與無激素組RA患者治療前后各時間點的骨密度與骨強度無差異，經阿侖膦酸鈉治療1年的激素組RA患者骨密度及髖部骨強度仍可處于穩定維持的狀態，無激素的RA患者骨密度及骨強度則具有明顯的提升。我們認為RA疾病本身及激素的使用對患者髖部BMD的負面影響會拮抗阿侖膦酸鈉的抗OP療效，已有研究[21]證實，作為RA診斷的敏感性指標，ACPA的存在及水平的高低不僅是關節破壞的危險因素，而且是骨質流失的危險因素[22]。此外，髖部骨與腰椎骨相比，皮質骨更多，更易受到各種炎癥因子及ACPA等抗體侵蝕，導致局部骨吸收過度和骨形成不足，加速骨質流失[23]，為髖部BMD及骨強度的提升帶來困難。

綜上所述，阿侖膦酸鈉可顯著提升類風濕關節炎合并骨質疏松患者腰椎、股骨頸骨密度及髖部骨強度，增加髖部骨骼穩定性，改善關節炎癥狀，腰椎BMD提升優于股骨頸，這種提升速率會隨著療程的延長較正常患者變慢。