1 061例類風濕關節炎患者骨密度及相關危險因素分析

趙文娟 常志芳 趙劍波 王永福 李青

內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院風濕免疫科，內蒙古 包頭 014010

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是臨床最常見的自身免疫性疾病，以對稱性多關節滑膜炎、關節軟骨受損、骨侵蝕、關節畸形為特征，部分病例可合并多臟器受累[1]。骨質疏松癥(osteoporosis, OP)是RA常見合并癥之一，以骨微結構破壞、骨密度(bone mineral density, BMD)減低、骨強度下降、易發生脆性骨折為特征的全身性骨骼疾病[2]，可加重RA的骨質破壞、骨骼畸形、增加脆性骨折風險、降低生活質量、影響患者預后。本研究通過對1 061例RA及636例健康對照骨密度及相關臨床因素的大樣本分析，探討RA合并OP的影響因素，指導臨床合理診療。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2016年1月至2020年8月于包頭醫學院第一附屬醫院確診的1 061例RA患者，同期該院健康體檢者636例。所有RA患者均符合美國風濕病學會1987年制定的RA診斷標準或2010年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯盟共同制定的RA分類診斷標準[3]。已排除甲狀腺功能亢進、慢性腎功能不全、創傷性骨折、腰椎及髖關節術后、嚴重骨質增生、合并其他免疫系統疾病的患者。收集納入者一般資料，包括年齡、性別、體質指數(body mass index, BMI)、病程、糖皮質激素服用大于1個月、脆性骨折史，股骨頭壞死、月經史，完善疾病活動度評分(disease activity score in 28 joints, DAS28評分)評估，檢測抗環瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic cirullinated peptide antibodies，抗CCP抗體)、類風濕因子(rheumatoid factor, RF)、血沉、C-反應蛋白。兩組年齡、性別、絕經人數的分布差異無統計學意義(P<0.05)。本研究已獲得我院醫學倫理委員會同意。

1.2 骨密度測定

使用法國MEDILINK生產的OSTEO系列全身雙能X線骨密度檢測儀(dual-energy X-ray absorptiometry, DXA)檢測腰椎1～4、左股骨近端骨密度。按世界衛生組織1994年制定的診斷標準判定骨密度結果，T值≤-2.5可診斷骨質疏松，T值≥-1.0為正常骨密度，-2.5

1.3 統計學處理

表1 RA患者與對照組骨密度比較

2 結果

2.1 RA與對照組骨密度比較

RA患者股骨頸、股骨轉子、轉子間、全髖關節、腰椎1～4、全部腰椎骨密度較對照組減低，差異具有統計學意義(P<0.001)，見表1。依據T值分組，RA組骨密度正常、低骨量、骨質疏松占比分別為32.8 %、36.5 %、30.7 %，健康對照組占比分別為50.2 %、33.2 %，16.7 %，差異有統計學意義(P<0.001)；RA組較對照組骨量異常占比升高，差異有統計學意義(P<0.001)，見表2。

表2 以T值分組比較 RA患者與對照組骨密度[n(%)]Table 2 Comparison of bone mineral density between RA patients and healthy subjects grouped by T score[n(%)]

2.2 臨床因素對RA患者骨密度的影響

女性組OP占35.2 %，顯著高于男性18.3 %，差異有統計學意義(P<0.05)。>65歲組OP發生率可達49.2 %，較≤65歲升高，差異有統計學意義(P<0.05)。病程>5年RA患者其骨質疏松及低骨量發生率均升高，差異有統計學意義(P<0.05)。BMI各組間低骨量、骨質疏松占比不同，差異有統計學意義(P<0.05)，體質指數≤18.5 kg/m2，其骨質疏松占比最高，為57.3 %。有脆性骨折史、股骨頭壞死骨質疏松發生率可達64.8 %、67.6 %，較未骨折組、無股骨頭壞死組升高，差異有統計學意義(P<0.05)。DAS28評分、抗CCP抗體、RF與骨質疏松、低骨量無統計學相關(P>0.05)。曾或正在使用糖皮質激素且療程大于1個月的RA患者有400例(37.7 %)，其骨質疏松、骨量異常發生率高于未使用組(39.8 % vs 25.3%，78.8 % vs 60.2 %，P<0.05)，見表3。使用糖皮質激素療程>12個月組骨量異常發生率高于1～12個月組(82.7 % vs 72.6 %，P<0.05)。檢測時仍在使用激素組骨質疏松、骨量異常發生率均高于檢測時已停用激素組(44.3 % vs 32.7 %，82.2 % vs 72.4 %，P<0.05)。糖皮質激素最大使用劑量>10 mg/d(醋酸潑尼松)組骨質疏松發生率顯著高于<5 mg/d組(42.9 % vs 29.8 %，P<0.05)。

表3 臨床因素對RA患者骨密度的影響[n(%)]Table 3 Influence of clinical factors in bone mineral density [n(%)]

2.3 RA對低骨量、骨質疏松、骨量異常的Logistic回歸分析

納入年齡、性別、BMI等因素調整多分類Logistic回歸模型示RA是骨質疏松、低骨量的危險因素，OR值為2.30(1.70～3.09)、1.65(1.30～2.10)(P<0.001)；二分類Logistic回歸模型示RA是骨量異常的危險因素，OR值為1.85(1.48～2.31)(P<0.001)，見表4。

表4 RA疾病對骨質疏松、低骨量、骨量異常的Logistic回歸分析(n=1 061)Table 4 Logistic regression analysis of RA on osteoporosis, osteopenia, and abnormal bone mass (n=1 061)

2.4 臨床因素對RA患者低骨量、骨質疏松、骨量異常的Logistic回歸分析

納入年齡、性別、BMI、病程、服用糖皮質激素大于1個月、既往骨折史、股骨頭壞死等多因素構建Logistic回歸模型，結果顯示BMI是RA患者低骨量、骨質疏松、骨量異常的保護因素，OR值分別為0.93(0.89～0.97)、0.82(0.77～0.86)、0.89(0.85～0.93)；年齡、女性、服用糖皮質激素大于1個月、脆性骨折史、股骨頭壞死是RA患者骨質疏松、骨量異常的獨立危險因素，其增加骨質疏松風險OR值為1.14(1.12～1.16)、4.83(3.05～7.64)、2.31(1.57～3.41)、6.90(2.28～20.88)、16.19(3.20～81.90)，詳見表5。

表5 臨床因素對低骨量、骨質疏松、骨量異常的logistic回歸分析(n=1 061)Table 5 Logistic regression analysis of clinical factors on osteopenia, osteoporosis, and abnormal bone mass (n=1061)

3 討論

類風濕關節炎是引起繼發性OP最常見疾病，早期RA患者X線檢查即可發現前臂、手關節及其周圍骨的骨質疏松表現，其次全身性骨量流失是RA骨質疏松的另一表現，主要在腰椎及股骨近端[4]。既往研究報道RA患者較健康對照組骨密度明顯減低，罹患OP、骨質疏松性骨折風險增加[5]。目前國內外RA合并OP 的大樣本臨床分析較少，2020年華南地區一項納入559例RA研究[6]報告顯示RA合并OP發生率為56.1 %，OR值為2.79，Choi等[7]研究479例RA患者，OP占比33.4 %。本研究通過1 061例大樣本數據分析發現RA患者股骨頸、股骨轉子、轉子間、全髖關節、腰椎1～4、全部腰椎骨密度較對照組均減低，RA組OP 占比30.7 %，而健康對照組僅為16.7 %，進一步回歸分析發現RA是OP、低骨量、骨量異常的危險因素，OR值為2.30、1.65、1.85，與上述研究結果相近。骨質疏松性骨折(又稱脆性骨折)是RA嚴重并發癥之一，可顯著減低RA患者生活質量及預期壽命，是RA患者死亡第三大原因[8]。RA患者骨折風險是正常人群1.5～2.0倍[4]。骨密度減低易發生脆性骨折，一旦發生骨折，會加速骨量流失、再次骨折風險顯著增高。本研究發現14.1 % OP患者發生脆性骨折，脆性骨折組64.8 %存在OP，94.4 %有骨量異常，脆性骨折是OP、骨量異常的危險因素，OR值為6.90、4.45。

本研究中高齡、女性，低BMI、服用糖皮質激素、脆性骨折史、股骨頭壞死是RA合并骨質疏松的獨立危險因素。病程>5年RA患者OP發生率顯著增加，多因素分析結果不顯著，可能原因為病程和年齡等因素高度相關。最新研究發現RA繼發OP可能與年齡、性別、低BMI、雌激素缺乏、家族OP史、基因、鈣和維生素D缺乏、糖皮質激素的使用、長RA病程、未使用免疫抑制劑治療、慢性炎癥等相關[4]。慢性炎癥可能參與了RA繼發OP的發生，TNF、IL-1、IL-6、IL-17等多種促炎細胞因子誘導破骨細胞分化，抑制成骨細胞成熟，破壞骨動態平衡，加速骨量流失，引發骨質疏松[9]。RF和抗CCP抗體是RA血清中陽性率最高的自身抗體，尤其抗CCP抗體是RA的標記性抗體。高滴度抗CCP抗體與類風濕關節炎骨侵蝕相關。近幾年文獻報道RF和抗CCP抗體、DAS28評分是RA合并骨質疏松的危險因素[10-12]。但曾婷婷等[13]研究發現此兩抗體與類風濕關節炎合并骨質疏松無相關性?？蝶悩s等[14]研究提示DAS28評分于RA合并骨質疏松無關。Abdulkhaliq等[15]納入408例RA隨訪3年發現RA合并OP與不合并OP組DAS28在基線及隨訪中均差異無統計學意義，RF、抗CCP抗體兩組間差異無統計學意義，而RA合并OP組病程更長、使用糖皮質激素占比及致殘率更高。也有學者認為抗CCP抗體陽性與早期RA骨密度減低相關，與長病程患者骨密度減低無顯著相關[16]。本研究發現RF、抗CCP抗體、DAS28評分與RA合并OP無相關性。可能原因為RA患者普遍依從性差，間斷停藥加藥，DAS28評分僅反映評估時疾病活動度，不能反映整個病程內的疾病活動情況，其次本研究中納入患者病程長、曾或正在使用糖皮質激素患者比例高且多使用不規律。

糖皮質激素因其高效抗炎、免疫抑制作用可快速緩解RA臨床癥狀，協助慢作用藥物發揮作用。但糖皮質激素不良反應多，骨質疏松為其常見不良反應。全國40.6 %的RA患者不同程度地接受過糖皮質激素的治療[17]。本研究中有37.7 %患者曾或正在使用激素控制疾病、22.9 %患者曾或正在長期(>12個月)使用激素控制疾病。使用激素組其骨質疏松、骨量異常占比顯著高于未使用組，糖皮質激素是骨質疏松的獨立危險因素，OR值2.31。糖皮質激素使用療程長、最大使用劑量高以及檢測時正在使用激素均易導致骨質疏松。也有研究[5]報道低劑量、短期使用糖皮質激素對RA患者骨密度有保護作用，糖皮質激素對炎癥的抑制作用可能抵消其對骨重塑的不良影響。雖然2018年RA治療指南推薦對中/高疾病活動度的RA患者建議傳統合成慢作用藥聯合糖皮質激素治療以快速控制癥狀，但是不推薦單用或長期大劑量使用糖皮質激素[3]。近年來隨著國內治療RA的生物制劑及托法替布等小分子藥物品種增多和價格減低，臨床醫師和患者有了更多選擇性，需要日益重視糖皮質激素的不良反應，尤其對骨質疏松的影響，盡量規避其不良反應，規范合理使用糖皮質激素治療RA。

股骨頭缺血性壞死后引發骨吸收和骨重建失衡、新的血管和肉芽組織再生，壞死骨組織被吸收新骨組織再生，骨密度隨之改變。本研究發現3.2 % RA患者合并股骨頭壞死，股骨頭壞死是骨質疏松的獨立危險因素，其次非創傷性股骨頭壞死與骨密度減低密切有關[18]。最新一項全國研究報告顯示26.8 %的股骨頭壞死歸因于糖皮質激素的使用，RA合并股骨頭壞死患病率2.22 %[19]，尤其在糖皮質激素的誘導下RA患者骨質疏松和股骨頭壞死較健康人群高，全髖關節置換術后并發癥較OA患者高[20]。

綜上所述，RA患者較健康人群骨密度顯著減低，罹患OP風險增加，對高齡、女性、長病程、低體重、有脆性骨折史、股骨頭壞死、使用糖皮質激素的患者尤其需要警惕合并骨質疏松的發生，規范合理使用糖皮質激素對預防OP尤為重要。