糖尿病周圍神經病變在糖尿病骨病中的發病機制研究進展

龔思淼 李敏 郭鈺婷 張航 楊彥

1.成都中醫藥大學養生康復學院，四川 成都610075 2.成都中醫藥大學第三附屬醫院，四川 成都610041

糖尿病(diabetes)是一種嚴重的慢性疾病，其發病率在全球范圍內逐年上升。國際糖尿病聯合會(IDF)估計，2021年全球有5.37億成年人(20～79歲)患有糖尿病[1]。糖尿病患病率上升的同時，糖尿病相關并發癥也在增加，除了眾所周知的四大主要并發癥——視網膜病變、神經病變、腎病、心血管疾病，大量文獻表明，骨骼系統疾病也是糖尿病的并發癥之一[2-4]。糖尿病患者出現骨質疏松、脫鈣、骨皮質變薄、纖維性骨炎、骨骼脆性增加甚至骨折，此類并發癥被稱為糖尿病性骨病[5]，其是導致患者長期疼痛和功能障礙的主要原因，致殘率高，嚴重危害患者生活質量[6]。與非糖尿病患者相比，2型糖尿病(T2DM)患者的骨折風險增加40 %～70 %，1型糖尿病(T1DM)患者骨折風險增加6～7倍[7]。最近的一項Meta分析[8]發現，髖部是糖尿病患者非創傷性骨折的最常見部位，其中糖尿病周圍神經病變(DPN)與糖尿病性骨病之間的相關性最為顯著，且骨折風險隨著神經病變的發展而增高，但兩者之間的具體機制尚不清楚。因此，我們回顧了目前DPN與糖尿病骨病的相關文獻，探索DPN在糖尿病骨病中的發病機制，以期更好地為糖尿病性骨病患者的評估和治療提供參考。

1 DPN與糖尿病骨病的臨床關系

Lee等[9]對2 798 309名65歲以上男性退伍軍人進行了一項回顧性研究，在控制了多種骨折相關危險因素后，結果顯示患有T2DM的退伍軍人發生臨床骨折的風險比非糖尿病的退伍軍人高了22 %，且這種風險很大一部分是由合并癥——DPN和充血性心力衰竭所介導的。一項樣本量為24 605例的回顧性研究[10]顯示，伴有DPN的T1DM患者髖部骨折住院率增加30～40倍。根據對T1DM患者脆性骨折的臨床相關危險因素調查[11]發現，即使調整了血糖控制和疾病持續時間，DPN患者骨折發生率仍顯著升高。Khan等[12]對診斷為T2DM的5 359名患者橫斷面問卷調查發現并發DPN的跌倒發生率是無DPN患者的2.3倍，并且隨著跌倒次數的增加，關聯性逐漸增加。除了骨折和骨密度，其他骨質量指標(如微結構、骨小梁評分)也可能與T1DM和T2DM的神經病變有關[13]。上述研究表明DPN與糖尿病性骨病發病呈正相關，DPN是其發生的獨立危險因素之一。因此，加強對患者DPN的重視，改善DPN癥狀對于預防糖尿病骨病的發生意義重大。

2 DPN引起糖尿病性骨病的可能機制

國內外研究[14]發現，在骨形成過程中感覺神經纖維與血管化和骨化同時出現，并且先于交感神經纖維的出現，證明了感覺神經系統在骨發育中的重要作用。與非神經損傷的患者相比，合并顱腦或脊髓損傷的患者骨折恢復速度更快，這可能與神經損傷所致神經營養物質上調有關[15]。而通過遺傳或藥理學方法阻斷感覺神經支配，但不抑制骨骼發育，結果發現成年小鼠骨量減少，上述研究表明神經參與骨的各項生理病理過程。本文即從神經創傷(異常負荷和微損傷)、神經營養(局部神經遞質釋放受損)和神經血管(骨血流的神經調節減少)三個角度出發，探討DPN與糖尿病骨病間相關聯的可能機制。

2.1 神經創傷

神經創傷是指長期高血糖患者出現軸突變性和節段性脫髓鞘后由于本體感覺和一般感覺喪失或異常負荷導致的輕微骨折。步行時腳的感覺反饋是激活相關肌肉以穩定下肢和控制平衡的基礎，由于DPN患者在接觸地面時感知下降，從下肢傳遞到中樞神經系統的感覺和本體感覺信息減少或完全喪失，故無法適當協調足夠的運動反應來控制運動，導致步態、生物力學改變并損害平衡，最終導致跌倒風險增加[16]。此外，步態的變化使骨骼承受異常壓力，甚至可能影響遠離關節的受應力部位的骨骼質量。

隨著神經病變的發展，DPN患者的運動神經軸突傳導速度減慢、運動單位和神經肌肉接頭損傷以及代償性動作電位增大，出現顯著的骨骼肌缺陷，包括神經源性肌肉萎縮、肌肉力量和肌肉耐力的喪失，這些因素共同作用加速糖尿病性骨病的出現[17]。除了DPN本身對骨骼的影響外，疼痛也是導致糖尿病骨病的一個重要的因素。研究[18]表明糖尿病患者神經病變癥狀的增加與骨密度的丟失之間存在顯著相關性，且隨著神經性疼痛強度的增加，腰椎和股骨的骨密度逐漸降低。慢性疼痛所致的營養不良、運動量減少、肌肉負荷減輕也會使DPN相關肌肉加重無力和運動障礙。綜上所述，DPN可降低周圍感覺，損害運動協調性，出現神經肌肉控制延遲，骨骼肌肌力減弱，從而損害整體平衡并增加跌倒和骨折的風險。

2.2 神經營養

越來越多的文獻表明骨代謝的神經營養調節可能在骨骼穩態中發揮作用[14]。骨骼的維持和重塑是由成骨細胞和破骨細胞相互協調作用來實現的。破骨細胞在整個骨骼和生命周期中會不斷去除小部分骨骼，然后成骨細胞會替換這些挖掘出的骨骼形成新骨[19]。這一過程受骨內神經信號因子的調節。這些神經信號因子附著在神經細胞和骨細胞表達的受體上，充當神經系統和骨骼系統之間的中介。在一項臨床研究[20]DPN對骨代謝的影響中，發現骨鈣素(BGP)和骨特異性堿性磷酸酶(B-ALP)在DPN中水平較低，說明DPN的存在使患者骨轉換功能普遍受到抑制。

2.2.1神經遞質和神經肽：去甲腎上腺素(NE)是骨內交感神經系統最重要的神經遞質，有兩類腎上腺素能受體，α-腎上腺素能受體(α-AR)和β-腎上腺素能受體(β-AR)[21]。α-AR可以上調成骨細胞中相關基因與成骨相關的蛋白質并促進骨形成[22]；β-AR一方面通過激活成骨細胞中白細胞介素(IL)-6和IL-11的產生刺激破骨細胞的分化，另一方面通過介導細胞內活性氧的產生直接調節破骨細胞生成[23]。由此看來，促進α-AR激活，阻斷β-AR激活有利于維持骨穩態。

降鈣素基因相關肽(CGRP)和P物質(SP)是感覺神經分泌的主要神經肽[24]。CGRP通過上調轉錄因子4(ATF4)和BGP刺激成骨細胞分化，并抑制骨保護蛋白(OPG)/RANKL介導的破骨細胞生成，從而調節骨代謝[25]。SP可以通過增加cAMP產生、促進成骨細胞分化和增強骨形態發生蛋白2(BMP-2)分泌來增強骨形成[26]。研究[27-28]表明DPN患者因軸突運輸受損、游離神經末梢喪失，免疫組化顯示CGRP、SP等神經遞質大量丟失，進而出現使骨形成減少和骨小梁質量減少，增加骨折的風險。

2.2.2神經營養因子：神經營養因子是神經存活、發育、功能和突觸可塑性的重要調節因子。除了調節神經系統的功能外，它們還負責調節骨代謝，作為外周神經和骨骼之間的另一種重要連接。神經生長因子(NGF)及其受體原肌球蛋白受體激酶A(TrkA)在成骨細胞、破骨細胞和軟骨細胞中廣泛表達[29]，促進骨骼發育、合成代謝和修復。與NGF類似，腦源性神經營養因子(BDNF)通過誘導成骨細胞增殖和分化來調節新骨形成[19]。此外，神經營養因子3(NT-3)已被證明是一種成骨和血管生成因子，通過誘導BMP-2和血管內皮生長因子(VEGF)生成，在促進骨、血管形成和損傷部位的骨修復中發揮作用[30]。

2.2.3軸突導向因子：軸突導向因子是多功能蛋白質，在各種生理和病理過程的調節中發揮重要作用。信號素3A(Sema3A) 是發育過程中神經遷移和軸突引導的重要因子，可以抑制破骨細胞生成并促進成骨細胞分化，Sema3A的缺失會導致骨骼和軟骨形成異常，例如椎骨融合、肋骨重復和肋骨-胸骨連接處排列不良[13]。相反，信號素4 D (Sema4D) 抑制成骨細胞分化標志物的表達并減少體外和體內礦化結節的形成[31]。因此，誘導Sema3A過表達和敲除Sema4D可以改善骨量丟失，增加骨形成[32-33]。

2.2.4神經細胞：長期以來，人們一直認為神經間充質細胞主要功能是支持和保護傳入和傳出軸突，然而，最近顯示神經通過神經間充質干細胞在骨愈合過程中發揮直接作用[34]。當神經受損時，存在于組織神經鞘的神經間充質干細胞開始增殖保護神經。將這些間充質干細胞標記之后移植到骨損傷小鼠體內，細胞從神經中遷移到受損的骨中，分化為骨和真皮組織，參與愈合[35]。因此，BMSC可能是治療DPN和糖尿病骨病的新的有效方法。

綜上所述，分布在骨骼上的外周神經一方面通過局部釋放神經遞質、神經肽、軸突導向因子和神經營養因子與骨骼交流，以調節骨代謝；另一方面，神經細胞通過分化為軟骨細胞和成熟的骨細胞，參與骨骼發育和修復過程[36]。DPN后神經支配的改變和某些神經信號因子的異常水平可能是促使糖尿病骨病發病的重要因素。探索這些信號因子的激動劑或拮抗劑為治療骨骼疾病提供了新策略。

2.3 神經血管

在骨骼發育、體內平衡和修復過程中，一個密集的血管系統為高度合成代謝的骨骼細胞提供氧氣和營養，并在控制骨形成的多個方面發揮積極作用，破骨細胞和成骨細胞祖細胞通常分別來自循環和血管周圍生態位，糖尿病相關的血管破壞可能會減少這些關鍵祖細胞庫的產生并破壞其生長環境[37]。近年來，越來越多的證據表明神經系統在調節血管生成中至關重要[38]，一項探討缺血環境下神經及其調節因子對血管生成作用的研究中發現，在誘導小鼠后肢缺血后立即進行腿部去神經支配將嚴重損害血管生成和肌肉再生，并降低缺血肌肉中血管內皮生長因子A (VEGF-A)、血管生成素1 (ANG-1)和NT-3的表達，最終抑制祖細胞分化為成熟的成骨細胞，導致骨密度降低[39]。

周圍神經系統通過分泌信號因子來誘導血管生成。例如，CGRP和SP是一種高效的血管擴張劑，可以促進血管生成并增加血管通透性；NGF可以通過誘導VEGF的神經表達來調節血管系統，直接激活血管內皮細胞上的TrkA受體以促進血管生成；這些信號因子的丟失會導致血管收縮和血流受損。此外，高血糖環境下產生過多的晚期糖基化終產物(AGEs)與受體(RAGE)相互作用，激活自身免疫機制，增加炎性相關基因的表達，同時生成活性氧，加強氧化應激反應，引起神經軸突末梢變性、神經營養不足、血供減少，最終導致血管內皮功能障礙、促血管生成因子缺乏和骨-血管平衡的交聯失衡[40-41]，因此，糖尿病神經病變中由于自主神經和感覺功能障礙引起的骨血管灌注失調代表了DPN可能導致糖尿病骨病的另一條途徑。這通常被稱為神經血管機制。

3 治療建議

大量研究[13,19,42]已經證明，DPN通過多種全身和局部機制影響骨代謝、成骨分化、骨吸收和骨重塑。此外，骨髓內神經的損傷可能會限制自主神經介導的循環祖細胞的釋放，導致糖尿病并發癥(包括視網膜病變和神經病變)的進一步進展，使疾病出現惡性循環[43]。因此，早期干預對于延緩糖尿病中神經損傷和骨骼疾病的發生至關重要，也對其他糖尿病并發癥的進展產生積極影響。

在紫杉醇(PTX)誘導的周圍神經病變小鼠模型中暫時抑制NGF的受體TrkA的表達將顯著減少感覺纖維的數量，導致骨折愈傷組織的延遲骨化。通過催化NGF-TrkA信號傳導可促進外周神經支配、血管和成骨生成刺激膜內愈合[44]。此外，局部注射β-NGF改善DPN神經病變情況后，能改善骨愈合的功能，促進軟骨向骨轉化、加速軟骨內骨折修復[45]。由此可見，營養神經、促進神經修復對于神經病變所致骨病可能具有良好的臨床應用前景, 周圍神經與骨之間的相互作用可能是正向調節骨代謝以及減輕這些骨病疼痛的潛在靶點，在臨床治療中兼顧骨病的改善與DPN的治療，更有利于患者的康復。

4 總結

綜上所述，糖尿病周圍神經病變對骨病有直接影響，周圍神經系統通過局部神經遞質對骨細胞的直接作用和神經間接調節骨骼血管結構來調節骨代謝。糖尿病患者的骨代謝由于周圍神經系統功能受損和神經病變所導致的不良反應(如活動減少、骨營養不足、骨修復速度變慢等)而受到負面影響。與此同時，骨骼系統也可以為神經提供不同形式的化學因子以影響骨內周圍神經的生理活動。比如，骨內細胞分泌軸突導向因子、神經營養因子等調節神經活動[19]；在骨病存在的情況下，炎癥因子分泌增加，營養因子分泌減少加重神經病變，亦無法為神經提供機械支撐和保護架?；诖?，減輕其中一種不適可能會緩解另一種不適。目前治療骨病的思路多針對的是補充維生素D、抗骨吸收、促進骨生成、抗氧化、運動等常規治療，存在不良反應大、患者耐受差、療效不確切等不足與局限性[46]，未能有效解決根本問題。臨床醫生應該重視神經病變對于骨病的影響，意識到神經病變也是誘發或者加重骨病的危險因素，針對這些危險因素進行預防，降低患者骨病的發病率以預防或延緩DPN的進展，從而改善患者的生活質量，減輕個人和社會的負擔。

未來建議對神經病變進行更加全面和細致的評估，例如除了對大纖維和小纖維的感覺測定外，還包括自主神經和運動模塊，及時監測神經病變的發展情況以預防或延緩骨病的發生。與此同時，仍需開展更多的前瞻性隊列研究對DPN和骨病進行縱向評估，從接近發病開始，以確定這些相關并發癥之間的時間關系，為進一步指導臨床治療提供切實的證據與幫助。