基于數據挖掘中藥治療失眠癥的用藥規律分析*

楊偉麗，劉艷蕊，郝蕾，張一昕，王茜，柴天川

1 河北中醫學院 河北石家莊 050091

2 河北省高校中藥組方制劑應用技術研發中心 河北石家莊 050091

3 河北省中藥資源利用與質量評價國際聯合研究中心 河北石家莊 050091

4 河北省中醫院 河北石家莊 050013

失眠癥是以頻繁而持續的入睡困難或睡眠維持困難為特征的睡眠障礙，臨床主要表現為注意力難以集中、日間乏力、嗜睡、心神不安、心悸健忘以及工作效率下降等[1-2]。中醫學認為，失眠與機體臟腑的各種功能失調有著緊密的聯系，其中心之氣、血、陰、陽功能失常是導致失眠的主要原因，同時肝、脾、腎三臟對睡眠質量亦有密切關系。正如《素問·生氣通天論》所云：“陰平陽秘，精神乃治……”其所述主要指機體各臟腑的陰陽處于平衡狀態，人才能正常入眠；反之，則會出現失眠現象。目前影響失眠的主要病因有思慮勞倦太過、情志不遂、飲食不節等，主要病機為陽不交陰、心腎不交，陰虛火旺、肝陽擾動，心虛膽怯、心神不安以及胃氣不和[3]。因此，中醫治療失眠癥自古具有明顯優勢，與用于安神的西藥相比，中醫具有精準化用藥，藥物成癮性及副作用小等優勢。因此本研究基于臨床報道，采用關聯規則的方法，挖掘失眠癥的中藥配伍規律，為研發安神新藥提供參考。

資料與方法

1 組方來源

以CNKI為數據庫，以2015年10月1日—2021年10月1日為檢索時限，第一檢索詞為“失眠”“不寐”“不得臥”，第二檢索詞為“中藥”進行檢索。

2 納入與排除標準

2.1 納入標準 符合失眠癥的中醫診斷；中藥復方完整詳細。

2.2 排除標準 外治法的中藥處方；綜述、動物實驗類文獻；處方為單味藥。見圖1。

圖1 文獻篩選線路

3 數據處理

參照2020版《中國藥典》對篩選出的169味單味藥的藥名、性味進行規范化處理，如“炙甘草”統一為“甘草”，“菖蒲”統一為“石菖蒲”，“微寒”統一為“寒”；只統計基本方藥物；含有兼證及多重性味全部錄入。

4 統計學方法

使用Excel對篩選后的治療失眠的中藥建立數據庫。使用SPSS Modeler 18.0進行關聯規則分析，SPSS Statistics 24.0進行聚類分析等統計學處理。

結 果

1 單味藥統計

從收集的358篇文獻中篩選出符合納入標準的205篇文獻，共涉及單味藥169味。累計頻次為2125次，平均頻次為12次，其中的43味中藥使用頻次在12以上，最常用的分別為甘草（127次，61.95%）、酸棗仁（124次，60.49%）、茯苓（91次，44.39%）。見表1。

表1 中藥治療失眠癥單味藥統計分析（用藥頻次＞12）

2 證候類型統計

納入的205個復方治療的證型主要分為：心膽氣虛型（29次，14.15%）、肝火擾心型（25次，12.19%）、痰熱內擾型（24次，11.71%）、瘀血內阻型（20次，9.76%）、心脾兩虛型（17次，8.29%）、心腎不交型（17次，8.29%）。

3 高頻中藥的藥性統計

頻 次＞12的43味 中 藥 的 藥 性 以 寒（16次，37.21%）、溫（13次，30.23%）、平（13 次，30.23%）為主。見圖2。

圖2 高頻中藥治療失眠的藥性統計

4 高頻中藥的藥味統計

頻 次＞12的43味 中 藥 的 藥 味 以 甘（24次，36.36%）、苦（19次，28.76%）、辛（16次，24.24%）為主。見圖3。

圖3 高頻中藥治療失眠的藥味統計

5 中藥治療失眠的關聯規則和聚類分析

5.1 關聯規則 利用SPSS Modeler 18.0統計軟件，Apriori建模，設置支持度20%，置信度為65%，最大前項數為3，提升≥1對治療失眠的高頻中藥（使用頻數≥30）進行關聯規則分析，合計得到關聯數據26條（19條2項、7條3項）。見表2、圖4。

表2 高頻中藥關聯規則統計分析（使用頻次≥30）

圖4 高頻中藥（使用頻次≥30）之間關聯關系

5.2 聚類分析 本研究采用SPSS Statistics 24.0對中藥（頻次≥30）的24味中藥進行系統聚類分析。變量之間的相似性測度選用Pearson相關系數。結果顯示，選取18味高頻藥物進行聚類分析，得到5組多味藥物聚合組，分別是聚一類：龍骨、牡蠣、柴胡、白芍、梔子、黃芩、合歡皮、郁金、夜交藤；聚二類：遠志、茯神、當歸、白術、黨參；聚三類：半夏、陳皮、甘草、茯苓；聚四類：地黃、柏子仁、五味子；聚五類：川芎、知母、酸棗仁，如圖5所示。同時得到藥對，見表3。

圖5 高頻中藥聚類分析（使用頻次≥30）

表3 高頻中藥組合聚類

討 論

隨著現代生活節奏的加快，失眠的發病率呈不斷上升趨勢。現代醫學認為，失眠的產生機制，主要為下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能失調、迷走神經張力變化、炎性反應因子的影響、中樞神經遞質紊亂、邊緣-皮質系統環路的功能或結構異常[4]，失眠的根本原因是中樞神經系統覺醒狀態的紊亂[5]。治療失眠的西藥主要有苯二氮卓類受體激動劑、褪黑素受體激動劑等具有催眠作用的藥物，但是久服容易引起藥物的耐受性和依賴性[6]。失眠屬于中醫學“不寐”的范疇，中醫在辨證論治的指導下，治療不寐有其獨特的優勢。早在《內經》中便提出應“補其不足，瀉其有余”，提示不寐的病機為虛實夾雜。《臨證指南醫案》中記載，若因外邪導致的不寐，營衛滯塞，升降必然失常。晝夜不安，攘外必先安內，使外邪去則寐。若因里病導致的不寐，則根據情況不同，采取不同的治療措施。如補益心脾、清膽瀉熱等。《本草經疏》認為失眠病機為血虛有熱，應當清熱養陰。《辨證錄》記載“夜不能寐，心中躁煩，心腎不交，故不寐”[7-8]。由上可見，心脾兩虛，膽經郁熱，心腎不交，肝血虧虛等均可導致失眠。那么隨著現代社會疾病譜的改變，失眠的證型分布、用藥規律是否有變化，針對該變化研發儲藏、攜帶方便，服用方便的中藥成方制劑，對于提高患者用藥依從性，改善生活質量具有重要的社會意義。因此，本文收集臨床報道治療失眠的中醫文獻，運用關聯規則的方法挖掘不寐的中醫證型以及用藥規律，以期為新藥研發提供依據。

研究結果表明，在中藥組方的高頻單味中藥分析中，用藥頻次最高的前5味藥物依次為：甘草，酸棗仁，茯苓，柴胡，遠志。此統計結果與已報道文獻[9-10]有相似之處，說明甘草、酸棗仁、茯苓、柴胡、遠志為中醫治療失眠癥的首選藥物。其中甘草甘平，藥性和緩，能緩和烈性或減輕毒副作用，有調和百藥之功，故在本次統計中使用頻率最高。《本草匯言》[11-12]中強調甘草為“健脾胃，固中氣之虛羸，協陰陽，和不調之營衛。”由此可見，甘草通過其益氣和胃安神的功效來改善失眠。酸棗仁為治療失眠之常用藥，性酸平，以其甘酸質潤，入心、肝之經，養血補肝，寧心安神，收斂耗散之魂，為治療失眠之要藥。尤怡《金匱要略心典》[13-14]曰：“人寤則魂寓于目，寐則魂藏于肝。虛勞之人，肝氣不榮，則魂不得藏，魂不得藏故不得眠。酸棗仁補肝斂氣，宜以為君。”茯苓甘、淡，平，具有利水滲濕，健脾，寧心的功效。常用于心脾兩虛，氣血不足之心悸、失眠、健忘。《神農本草經疏》[15]指出茯苓“甘能補中，淡能利竅，補中則心脾實，利竅則邪熱解，心脾實則憂患驚邪自止”。柴胡辛、苦，性寒，入肝、膽、三焦經，善調達肝氣，疏肝解郁，治療肝失疏泄，氣機郁阻所致的情志抑郁、心煩不眠等癥狀，為治療失眠的常用藥。《名醫別錄》提到柴胡“除胸中邪逆，五藏間游氣”。《滇江本草》指出柴胡“行肝經逆結之氣，止左脅肝氣疼痛”[16]。遠志，苦、辛，溫，安神益智、交通心神，治療心腎不交引起的失眠多夢、健忘驚悸、神志恍惚。《本草品匯精要》[17]中提到遠志“主安心神，止驚悸，膈氣驚魘，婦人血噤失音，小兒客忤，心神健忘，安魂魄，令人不迷，堅壯陽道，主夢邪，長肌肉，助筋骨，久服令人有子”。

失眠證型以心膽氣虛型、肝火擾心型、痰熱內擾型、瘀血內阻型、心脾兩虛型、心腎不交型為主。心膽氣虛型：膽氣虛，膽病及心，則神不內守引發失眠。正如《太平圣惠方》中所說“膽虛不得睡者，是五臟虛邪之氣，干淫于心，心有憂恚，伏氣在膽，所以睡臥不安，心多驚悸，精神怯弱。蓋心氣憂傷，肝膽虛冷，致不得睡也”[18]。肝火擾心型：情志所傷肝失條達，氣郁不舒，郁而化火，火性上炎，擾動心神，神不得安寧易致不寐[19]。痰熱內擾型：痰熱內擾，心神不安，或憂思過慮，痰氣郁結，火熾與痰郁搏結，多發不眠[20]。瘀血內阻型：氣滯血瘀，郁而化熱，郁熱膠結，肝失疏泄，血行不暢而導致的失眠較為常見[21]。心脾兩虛型：心藏神，神不安則夜不寐；脾司智意，思不止則神無所歸。心脾功能相互支撐，憂思過度，心血就會有所損耗，脾失健運，以致于血虛而不能養心，最終導致不寐[22]。心腎不交型：心藏神，腎藏精，精神合一，水火相濟則陰陽平衡，若耗傷腎陰過多，腎陰虧，陰精不能向上制約心火導致心火偏亢，心腎不交，終致失眠[23]。

關聯規則挖掘出26條關聯數據，聚類分析得出18個藥對組合，綜合分析得出核心藥對：龍骨-牡蠣、當歸-白術、柴胡-白芍、甘草-茯苓、甘草-半夏、柴胡-黃芩。其中龍骨與牡蠣同屬鎮驚安神藥，牡蠣咸澀入腎，龍骨甘澀入肝，皆有收斂浮越之陽氣、鎮驚安魄之效。兩者相須而用，入陰而潛陽，鎮魂而安神。當歸-白術藥對中當歸補血活血，白術補氣健脾，合用治療肝郁氣滯、血虛血瘀、氣血虧虛等癥。柴胡與白芍配伍，表里相應，散收有度，可直達少陽，疏肝解郁，助樞機運轉。茯苓與甘草配伍能夠補脾胃不足而益中氣。半夏與甘草配伍能夠健脾補中和胃，胃氣和則夜寐安。柴胡與黃芩配伍，使氣郁得達，火郁得發，既可解邪陷少陽，少陽樞機不利，使胸滿等癥可除，又可解少陽久郁化火，相火上擾心神，使心煩等癥可除。

聚類分析為5個聚類。經分析發現聚一類的中藥成分近似歸柴胡加龍骨牡蠣湯，主要用于肝郁化火型失眠。《傷寒論》記載：“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉側者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之。”柴胡加龍骨牡蠣湯屬于柴胡類方，失眠具有“休作有時”“往來”的特點，可看作小柴胡湯證中之“往來證”，故可用柴胡類方治療失眠[24]。聚二類中有四君子湯的成分，聚三類與二陳湯近似。《素問·逆調論》曰：“陽明者胃脈也，胃者六腑之海……陽明……故不得臥也。《下經》曰：‘胃不和則臥不安’[25]。”由此可見，脾胃功能不和也是誘發的失眠的原因之一。四君子湯具有益氣健脾的功效，《太平惠民和劑局方》中提到四君子湯能夠清燥補益人體脾胃之虛，同時苦燥淡滲以祛濕濁，適用于胃脾欲瀉而緩、喜燥惡濕之性，為平補脾胃之良方[26]。因此，四君子湯通過益氣補中，“和胃”來治療失眠。二陳湯方載于《太平惠民和劑局方》，主治“痰飲為患，或嘔吐惡心，或頭眩心悸，或中脘不快，或發為寒熱，或因食生冷，脾胃不和”。半夏為君藥，能夠燥濕化痰，降逆和胃；陳皮為臣藥，理氣化痰和中，與半夏共同去除痰濕，調暢氣機，和胃氣，能夠加強祛痰和胃止嘔的作用。茯苓為佐藥，具有健脾滲濕的功效；甘草為使藥，能夠和中潤肺[27-28]。四藥合用，共同達到燥濕化痰，理氣和中的效果。氣機暢，胃氣和，則得以入寐。

目前，失眠的主要誘因多與情志因素相關，一方面肝氣郁滯，郁而化火，火熱擾心，心火上升不能下濟腎水；或火熱耗傷津液，煉液為痰，痰濁阻滯氣機，氣滯血瘀；或肝氣橫逆，疏泄太過，影響脾胃，以致脾虛濕阻；或肝火亢盛，耗傷肝陰，均可導致失眠。故失眠證型以心膽氣虛型、痰熱內擾型、瘀血內阻型、肝火擾心型、心脾兩虛型、心腎不交型為主，治療方面以酸棗仁湯、柴胡類方為主，常用甘草益氣和胃安神，酸棗仁養血安神，柴胡疏肝解郁，茯苓健脾安神，遠志交通心腎。因此，針對目前壓力相關因素導致的失眠，篩選經典名方開展基于循證醫學的相關臨床及作用靶點研究，可為開發安神新藥提供依據。