慢性腎臟病微炎癥狀態及其中醫藥治療研究進展*

田海軍，鄭艷輝，俞燕

1 南京中醫藥大學 江蘇南京 210000

2 南京中醫藥大學附屬南京中醫院 江蘇南京 210001

慢 性 腎 臟 病（chronic kidney disease，CKD）是指腎臟結構和/或功能至少存在3個月的異常，目前被認為是一個重要的公共衛生問題。最近一項流行病學顯示[1]，全球CKD的估計患病率為13.4%（11.7%～15.1%），并且發病率呈現逐年上漲的趨勢。CKD是一種不可逆的疾病，其特征是腎功能進行性惡化，最終導致終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）的發生。導致CKD進展的因素主要包括腎實質細胞丟失、脂質代謝紊亂、慢性炎癥、氧化應激等，最終導致不可逆轉的腎臟纖維化。微炎癥狀態是一種以單核巨噬細胞系統活化為中心的輕度、緩慢和持續的免疫炎癥反應，是由非致病微生物感染引起。主要表現為循環中促炎細胞因子輕度增加，如白介素-1（interleukin-1，IL-1）、白 介 素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血清淀粉樣蛋白A、血漿纖維蛋白原和C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等[2]。微炎癥狀態目前被認為是CKD的標志性特征，是導致CKD患者的全因死亡率的重要原因之一[3]。

微炎癥狀態對CKD患者的臨床影響

1 微炎癥狀態與心血管并發癥

微炎癥是導致CKD患者心血管并發癥發生的重要危險因素，一項關于CKD患者的研究表明[4]，CKD患者體內CRP、IL-6、細胞間黏附分子-1、血管內皮細胞黏附分子-1等炎癥因子的升高與并發心血管疾病有密切關聯。參與研究的CKD或ESRD患者的鈣評分和IL-6升高與其5年全因和心血管死亡風險相關性較大。微炎癥中的促炎細胞因子可改變腎血管系統中內皮細胞和白細胞表面的粘附分子，破壞糖萼層，糖萼層是一種覆蓋于血管內皮的帶負電荷絨毛樣結構，參與調節血管通透性及白細胞粘附和流動，對血管機械剪切作出反應，并抑制血管內凝血，以致內皮屏障功能的變化，從而導致血管損傷，進一步加重心血管并發癥[5]。

2 微炎癥狀態與腎性貧血

微炎癥因子可通過多種途徑促進CKD患者腎性貧血的發生發展，主要通過抑制骨髓紅系增殖、縮短紅細胞壽命、導致促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）抵抗、誘導鐵調素表達升高，降低機體對鐵的利用等途徑。最近的研究結果表明[6]，CKD患者體內處于一種炎癥增強的微炎癥狀態，具有高細胞因子活性，可抑制紅系祖細胞的產生，使患者對紅細胞生成刺激劑反應低下，產生EPO抵抗。研究表明[7]微炎癥所產生的多種炎性細胞因子參與腎性貧血，由于IL-6的循環水平較高，鐵調素升高，導致鐵螯合，鐵吸收減少，引起紅系骨髓的鐵轉運缺乏，產生缺鐵性紅細胞，加重貧血。此外，炎癥細胞因子如IL-1和TNF-α也可通過抑制骨髓紅系前體細胞影響骨髓造血，加重腎性貧血。

3 微炎癥狀態與營養不良

當CKD患者的身體處于持續微炎癥狀態時，脂質和蛋白質的代謝加快，身體的肌肉流失，內臟和血液中的蛋白質含量減少。微炎癥所產生的CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子等可以通過抑制胰島素受體底物-1相關PI3K的活性來增加肌肉蛋白質降解，使靜息能量消耗增加，從而導致肌肉損失[8]。此外炎性細胞因子能夠通過干擾特定的大腦區域來調節食欲，從而影響進餐的多少、持續時間和頻率。還可直接抑制胃酸的分泌及腸蠕動，促進脂肪細胞合成瘦素，瘦素可增加能量消耗并抑制食物攝入[9]。營養攝入減少和高分解代謝會導致患者營養不良，營養不良會進一步降低機體的免疫功能導致微炎癥加重，使CKD患者營養狀況持續變差，形成惡性循環。

CKD患者微炎癥狀態產生的相關機制

1 腎功能下降及免疫激活

CKD患者在腎功能受損的情況下，由于抗氧化和抗炎防御機制受損，腎臟更容易成為微炎癥的目標。由于腎臟損傷，體內腎臟清除功能下降，對促炎因子的清除降低，導致其水平升高。在一項3430名CKD患者的CRIC研究中[10]發現，隨著腎小球濾過率降低，CKD患者體內促炎因子逐漸升高，表明微炎癥狀態的加重與腎功能下降呈現正相關。另一方面隨著CKD患者腎功能下降，體內尿毒癥毒素逐漸累積，從而導致免疫通路被激活，激活的免疫系統導致促炎信號通路的激活，引起促炎因子分泌過多，反過來，循環中促炎因子水平升高也會進一步損傷腎臟，導致腎臟清除率降低。其中核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是負責調節先天性和適應性免疫應答的重要轉錄因子，該通路介導各種促炎細胞因子以及許多趨化因子的轉錄生成。Samantha White等[11]研究發現，腎損傷后，tPA水平升高，可通過使NF-κB依賴性IP-10和MIP-1α的表達增加、促進巨噬細胞運動、促進巨噬細胞M2至M1表型轉化，這3種不同的途徑分別激活NF-κB通路，最終導致腎臟微炎癥增加。最近一項研究表明[12]，NLRP3炎性小體在先天免疫中起重要作用，參與白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白細胞介素-18（interleukin-18，IL-18）成熟和釋放。這兩種細胞因子可激活它們各自存在于腎臟內外細胞上的受體，導致釋放其他促炎細胞因子，從而在腎臟和全身建立起微炎癥環境。經典的NLRP3-ASC-半胱天冬酶-1-IL-1β-IL-18軸已被證明可通過調節腎壞死性炎癥來促進微炎癥狀態的產生。

2 氧化應激

在CKD患者體內，多種代謝物不能正常排泄，進一步刺激細胞產生氧化應激。氧化應激與微炎癥可相互影響，氧化應激可通過促炎氧化脂質、高級氧化蛋白產物和晚期糖基化終產物的形成促進炎癥。另外，在促氧化環境中可觸發NF-κB促炎通路的激活，NF-κB協調并刺激各種促炎細胞因子和介質的產生，以及白細胞和其他常駐促炎細胞的募集和活化，增強炎癥反應。在微炎癥狀態下，活化的白細胞會產生活性氧、氯和氮，從而加劇和延續氧化應激[13]。Nrf2-Keap1信號通路是機體內重要的抗氧化應激信號通路，可響應各種來源的氧化應激信號，使Keap1-Nrf2復合物被破壞，新合成的Nrf2易位到細胞核，在那里激活了幾種抗氧化劑和解毒酶的轉錄生成。Nrf2的活化可以抑制NF-κB活性，從而減輕微炎癥[14]。在經典的5/6腎切除術CKD模型中[15]表明，細胞核中Nrf2含量顯著降低，抑制分子Keap1明顯升高，提示在CKD中抗氧化機制的調節受損、抗氧化酶下調從而加劇腎臟微炎癥及氧化應激。

3 腸道生態失調

在CKD患者中，尿毒素累積、腸水腫、結腸運輸時間延長、纖維飲食限制、代謝性酸中毒以及頻繁使用抗生素可直接或間接導致生態失調和腸道環境改變，導致腸黏膜炎癥、屏障破壞，引起腸道細菌和尿毒癥毒素在體內的轉移，并進一步促進全身微炎癥反應[16-17]。一項關于5/6腎切除術后的小鼠的實驗[18]發現，CKD小鼠中的腸道微生物平衡被擾亂，炎癥因子IL-6，TNF-α和一氧化氮合酶的表達水平在遠端結腸中升高、巨噬細胞浸潤在遠端結腸中增加，這提示腎功能下降可使遠端結腸微生物群失衡，可誘導腸道炎癥介質的增加，引起腸道屏障的破壞。Xifan Wang等[19]發現，來自ESRD患者的微生物群可以通過產生過量的苯酚來破壞腸道屏障。隨著腸道屏障的預期損傷或破壞，更多的尿毒癥毒素、細菌和/或其結構成分（如脂多糖）可以滲透到ESRD患者的循環中，加重腎臟疾病及微炎癥狀態。

4 透析因素相關

對于長期接受透析濾過的CKD患者，患者抗氧化應激能力降低，體內積累的免疫復合物會激活單核巨噬細胞系統以及其他免疫系統，導致機體長期處于微炎癥狀態[20]。研究表明[21]對于血液透析患者，比起低通量血液透析，高通量血液透析可用于更好地降低炎癥反應。血液透析中患者的血液需與透析液長期接觸，但是臨床上常用的透析液中的微生物質量和雜質可由于透析過程中存在反濾過機制進入血液，并在血液中釋放某些致熱源從而促使炎性因子的分泌增加[22]。在臨床上，不論是中心靜脈導管還是自體動靜脈瘺透析，透析患者都存在較高的導管相關的血流感染、通路部位感染以及靜脈內瘺血栓形成的風險，這些頻繁的感染和血栓事件提供了額外的炎癥刺激，導致微炎癥進一步加重[23]。

5 脂質代謝異常

CKD可誘導脂質和脂蛋白代謝在體內平衡的紊亂，隨著腎功能惡化，甘油三酯（triglyceride，TG）濃度增加，高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）濃度下降，而低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水 平保持在正常范圍內或略有下降。由于CKD中蛋白質組含量的改變，代謝溶質積累和翻譯后修飾將HDL從抗炎分子轉化為促炎分子，并增強LDL的促炎特性，從而導致CKD患者體內微炎癥的加重[24]。TG濃度增加，易產生脂質的異位積累，脂質的異位積累發生可在所有主要細胞類型中，導致系膜細胞，足細胞和近端小管細胞的結構和功能變化。腎臟內的脂質積累主要通過清道夫受體CD36介導，導致多種炎癥途徑的激活，包括通過Toll樣受體，NLRP3炎癥小體和TGF-β信號傳導介導的炎癥途徑[25]。因此脂質代謝異常被認為是CKD微炎癥狀態產生的原因之一。

中醫藥治療CKD微炎癥狀態的進展

目前臨床西醫治療方式主要包括保持健康的生活方式、常規藥物治療、改變透析方式等。西醫常規藥物治療主要包括血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、腎素抑制劑、他汀類藥物、抗氧化劑、及維生素D等。對于透析的患者而言，還可以通過改善透析膜生物相容性、提高透析用水和透析液的無菌水平等來減輕患者體內微炎癥。然而其治療效果欠佳，因此如何用中醫中藥減輕CKD微炎癥狀態是我們未來需要重點研究的領域。近幾年來中醫藥對CKD微炎癥狀態影響的臨床研究以中藥復方、中藥成藥及外治法為主。對單味中藥及提取物、藥對的研究以動物及體外細胞實驗為主。

1 中醫藥治療CKD微炎癥狀態的動物及細胞實驗研究現狀。

1.1 單味中藥及提取物 魏升等[26]通過大鼠實驗發現黃芪、莪術的主要活性成分之一黃芪甲苷、莪術醇可通過提升腎臟損傷模型大鼠的Sirt1的mRNA表達，進而抑制NF-κB、NLRP3的表達，減少炎癥因子IL-1β作用的影響，改善模型大鼠24h尿蛋白水平、腎功能及微炎癥狀態。單娟萍等[27]建立順鉑小鼠腎損傷模型，用冬蟲夏草干預后的腎組織中丙二醛明顯降低，超氧化物歧化酶活性升高，促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平及凋亡細胞顯著減少，提示冬蟲夏草可能通過減輕微炎癥、降低氧化應激和抑制腎小管上皮細胞的凋亡來實現腎臟保護。劉怡然等[28]對脂多糖誘導的人腎小管上皮細胞損傷和炎癥反應模型進行體外培養，結果顯示用大黃素干預后可降低NLRP3、IL-1β、IL-18、NGAL、TNF-α的mRNA表達，表明大黃素可以通過抑制NLRP3炎性體的激活來減少脂多糖誘導的腎小管上皮細胞損傷和炎癥反應。

1.2 常用藥對 Hui Diao等[29]通過動物和細胞實驗發現，以黃芪和人參為主要成分的化合物可以在體內和體外抑制Mincle/Syk/NF-κB信號通路，減少促炎性M1巨噬細胞的活化，并通過抑制Mincle來增加抗炎M2巨噬細胞的活化，可通過抑制腎臟炎癥來緩解腎損傷。張璇等[30]通過大鼠實驗發現生地黃配伍玄參可通過抑制NF-κB的過度激活，來降低MCP-1相關蛋白的表達，來減輕腎臟的微炎癥并發揮保護腎臟的作用。Hao Yuand等[31]通過網絡藥理學和小鼠模型實驗驗證發現黃芪與當歸配伍可通過調節MAPK，PI3K-Akt和TNF等信號通路有效保護腎臟，其治療效果可歸因于抑制炎癥方面的作用。

2 中醫藥治療CKD微炎癥狀態的臨床研究現狀

2.1 中藥復方 張正春等[32]對CKD患者進行臨床觀察發現自擬益腎疏利方（黃芪、黨參、菟絲子、杜仲、柴胡、黃芩、枳殼、懷牛膝、丹參、赤芍、 熟大黃、六月雪）聯合基礎治療能提高臨床總療效，降低患者體內hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，其療效機制可能與改善患者微炎癥狀態有關。朱夢潔等[33]研究發現口服消瘀泄濁飲（黃芪、川牛膝、桃仁、地龍、制軍、車前草，由補陽還五湯化裁而來）可降低CKD2～4期患者血清IL-6、白介素-17水平，提高白介素-10的血清含量，提示消瘀泄濁飲可通過提高患者體內抗炎因子水平和降低促炎因子水平來改善其微炎癥狀態。劉天成等[34]研究發現自擬益腎補脾方（黃芪、黨參、菟絲子、白術、制首烏、續斷、陳皮、茯苓、山藥、大黃、澤蘭、赤芍、丹參）可改善腎性貧血臨床癥狀、腎功能相關指標及微炎癥狀態，提高患者生活質量。張璐蕓等[35]研究發現自擬健脾補腎通絡方（黃芪、黃精、杜仲、當歸、丹參、葛根、川芎、夏枯草、白蒺藜、白芥子、制大黃）可在延緩CKD患者腎功能進展，糾正鈣磷代謝紊亂，有效緩解微炎癥，以達到緩解臨床癥狀和降低血管鈣化發生率的目的。

2.2 中藥成藥 王敏等[36]發現使用參烏益腎片治療的CKD4-5期非透析的患者的腎功能進展的速度減慢?；颊哐h中的TNF-α，IL-6，白細胞誘素-1和白細胞介素-12水平降低，表明參烏益腎片具有減輕微炎癥狀態，保護或改善腎功能的作用。徐晏玲等[37]通過觀察CKD患者的血清鈣磷、CRP、PCT水平及腎功能指標，發現尿毒清顆粒能顯著糾正CKD3～5期患者鈣磷代謝絮亂，改善腎功能，減輕患者的微炎癥反應。徐維等[38]對維持性血液透析的老年患者進行臨床研究，結果顯示前列地爾聯合腎康注射液能夠改善其微炎癥狀態，降低血清CRP、TNF-α、IL-6水平和抑制外周血單核細胞的NF-κB表達。其改善微炎癥狀態的機制可能與抑制單核細胞NF-κB的激活有關。禚麗琴[39]等研究發現金水寶片可提高維持性血液透析患者的血清白蛋白，降低循環中的微炎癥因子，改善其微炎癥狀態及營養狀況。

2.3 中藥外治法 劉雙霞等[40]用中藥腎衰灌腸液直腸滴入的方法給藥，治療組治療后hs-CRP、IL-6、IL-1以及TNF-α的水平相比對照組及治療前均明顯降低，證明中藥腎衰灌腸液可有效改善腎功能指標，緩解機體微炎性狀態。孫響波等[41]觀察CKD2～3期伴微炎癥狀態的患者發現，雙側足三里、脾腎俞穴位埋線治療后T淋巴細胞亞群CD3、CD4細胞百分數明顯升高，CD8細胞百分數降低，CD4/CD8比值升高，hs-CRP水平降低明顯，其治療機制可能與調節機體免疫，修復腎臟免疫紊亂，達到抑制炎性因子的產生改善患者微炎癥狀態的目的。黃海平等[42]采用中藥經結腸透析治療的方法可使CKD患者臨床癥狀緩解明顯，腸道有益菌增加、有害菌減少，降低了微炎癥因子CRP、IL-6、TNF-α的水平，抑制微炎癥反應。

小結與展望

隨著CKD微炎癥產生的相關機制進一步明確，改善CKD患者的微炎癥有望成為治療CKD的一種新的方向。中醫藥主要通過減少CKD患者體內炎癥因子的表達來改善微炎癥狀態，無論從動物實驗、細胞實驗、臨床觀察，還是從內服、外治等多個維度，均取得了一定成效。然而，關于中醫藥對CKD患者微炎癥狀態影響的基礎研究較少，大多缺乏大規模、可重復的實驗研究，診斷治療和觀察指標沒有統一標準，也缺乏大樣本臨床觀察的數據支撐。因此將臨床研究與細胞及動物實驗相結合研究，才能更好的發揮中醫藥治療CKD微炎癥狀態的優勢。