艾司氯胺酮在非插管視頻輔助胸腔鏡手術中的應用

周巧梅 溫雪飛 朱振茹 賈濟 徐波

南部戰區總醫院麻醉科（廣州 510000）

肋骨骨折是最常見的胸部外傷［1］。在電視胸腔鏡（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）輔助下微創鋼板內固定術（minimally invasive plate osteosynthesis，MIPO 技術）治療肋骨骨折，可顯著提高治療的效果，降低術后并發癥的發生率，是目前國內外胸壁手術的主要發展方向［2］。然而，胸腔鏡手術通常需要在肺隔離條件下進行，包括雙腔氣管導管插管（double lumen endotracheal tube，DLT）、單肺通氣（Intubated general anesthesia with one-lung ventilation，OLV）等，而雙腔氣管導管和全身麻醉藥物尤其是肌松藥對患者影響較大，術后恢復較慢，并發癥也較多［3］，不符合當前加速康復外科（enhanced-recovery after surgery，ERAS）發展趨勢。近年來，非插管全身麻醉（non-intubated general anesthesia）用于胸腔鏡下各類普胸手術，無需氣管內插管，具有明顯的氣道及器官保護優勢，加快術后康復等優點，在國內部分專科醫院已有較多應用。但是，該麻醉技術需要聯合硬膜外麻醉或神經阻滯麻醉，同時也增加有創操作和相應并發癥的發生［4］。艾司氯胺酮（Esketamine）是一種具有較強鎮痛作用的全身麻醉藥，具有支氣管擴張作用，且不抑制呼吸，消除迅速［5-6］。本研究設想在非插管視頻輔助胸腔鏡手術（non-intubated video-assisted thoracoscopic surgery，NIVATS）中，利用艾司氯胺酮的獨特優勢，探討一種更適宜的胸腔鏡胸壁手術麻醉方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料及分組 本研究已通過本院醫學倫理委員會批準，與患者或家屬溝通后簽署知情同意書。選擇我院2020年7月至2021年8月擇期行胸腔鏡下肋骨骨折內固定手術患者48 例，術前胸部CT 及三維掃描明確骨折情況，確定胸腔鏡下重建手術方案及最佳切口位置。性別不限，年齡18～60 歲，ASAⅠ-Ⅱ級。排除標準：神經系統疾病或精神病史；肺功能差（FEV1 ＜60%）或有呼吸系統感染；嚴重心腦血管及肝、腎等重要臟器功能不全；BMI ＞28 kg/m2；可預見的困難氣道或明確的麻醉藥物過敏史。剔除標準：手術時間＞4 h；術中出現嚴重并發癥如心律失常、大出血等；手術方式改變；非插管組氣道管理失敗需要改變麻醉方式。采用隨機數字表法，將患者分為三組：支氣管插管全身麻醉組（I 組），復合硬膜外阻滯的非插管全身麻醉組（N-E 組）和聯用艾司氯胺酮的非插管全身麻醉組（N-K 組）。

1.2 麻醉過程 所有患者入室后進行常規監測，包括心電圖（ECG）、無創血壓（NIBP）、心率（HR）、血氧飽和度（SpO2）和腦電雙頻指數（BIS）等，建立靜脈通道及補液，靜注咪達唑侖0.05 mg/kg，橈動脈穿刺進行有創動脈壓監測。I組：靶控輸注（TCI）丙泊酚2～4 μg/mL，舒芬太尼0.3 μg/kg，順式阿曲庫銨0.25 mg/kg，使用視頻喉鏡暴露聲門，置入維力35-37Fr 左側可視雙腔管（5%復方利多卡因乳膏潤滑導管壁及套囊），容量控制通氣（VCV）模式。術中丙泊酚TCI 及瑞芬太尼0.15～0.2 μg/（kg·min）維持麻醉，右美托咪定0.5 μg/（kg·h）持續泵注至術畢前30 min，間斷靜注順式阿曲庫銨。手術開始給予單肺通氣，設置潮氣量（VT）6 ～8 mL/kg，通氣頻率（RR）16 次/min，吸呼比（I∶E）為1∶2，呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）維持在30 ～40 mmHg。N-E 組：根據手術切口位置選擇T5～6或T6～7硬膜外穿刺置管，分次給予0.375%羅哌卡因注射液，共8～12 mL，針刺法測試阻滯起效后全麻誘導。TCI 丙泊酚1.5～2 μg/mL，舒芬太尼0.15 μg/kg，置入3-4#可視喉罩（5%復方利多卡因乳膏潤滑管壁及套囊），同步間歇指令通氣（SIMV）模式（FiO2100%，VT 7 ～8 mL/kg，RR 10 ～12次/min），待自主呼吸恢復后停止SIMV，繼續由麻醉機供氧；術中丙泊酚TCI 及瑞芬太尼0.05～0.1 μg/（kg· min）維持麻醉至手術結束，右美托咪定0.5 μg/（kg· h）持續泵注至術畢前30 min。若麻醉誘導后自發呼吸不能在10 min 內恢復，則減慢丙泊酚和/或瑞芬太尼泵注速度。自主呼吸恢復后手術開始，由于人工氣胸造成胸腔負壓消失，手術側肺自然塌陷，健側肺保持正常自主呼吸［7］。N-K 組：靜脈泵注艾司氯胺酮0.5 mg/（kg·h），麻醉誘導、維持及呼吸模式同N-E組，切皮前靜注艾司氯胺酮0.5 mg/kg。三組術中維持BISS 40～60，HR 和MBP 波動不超過基礎值的20%。手術結束后待呼吸頻率恢復至8～10 次/min，VT ＞5 mL/kg，PETCO2＜50 mmHg，呼之睜眼，脫氧SpO2＞95%拔管，所有患者送PACU 觀察。術后靜脈鎮痛使用無線鎮痛系統進行。

1.3 觀察指標 由麥迪斯頓麻醉系統自動采集術中所有監測指標；收集手術時間、麻醉時間、液體出入量及術后意識恢復時間等數據；所有患者清醒后詢問聲音嘶啞及咽部不適情況，在PACU 進行第一次評估，咽痛和聲嘶采用評分量表評估記錄［8］，分為四級：0 級=無，1 級=輕度，2 級=中度，3 級=嚴重。拔管后24 h 電話隨訪，若患者無咽部不適癥狀，則記為0 級；如果患者在24 h 內報告有任何咽部不適癥狀，則在48、72、96 h 繼續隨訪評級，直至患者癥狀消失；采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測切皮前即刻和手術結束即刻血清腫瘤壞死因子（TNF-α）；術后第1 天復查血常規，收集手術前后WBC 計數及中性粒細胞百分比數據。

1.4 統計學方法 應用SPSS 17.0 軟件進行分析，連續變量以均數±標準差表示，分類變量（如性別和咽部不適）以例（%）表示，組內手術前后檢測值差異采用配對t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析（one way analysis of variance，ANOVA）與最小顯著性差異法（LSD）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料及術中情況 所有病例一般情況差異無統計學意義（表1）。雙腔氣管導管及喉罩均由有經驗的麻醉醫生置入。手術時間、麻醉時間、出血量及輸液量方面均差異無統計學意義（P＞0.05）。N-K 組有兩例患者術中出現體動，均給予單次艾司氯胺酮0.5 mg/kg 靜注，術后隨訪無術中知曉發生。

表1 患者一般情況比較Tab.1 Comparison of general data of patients ±s

表1 患者一般情況比較Tab.1 Comparison of general data of patients ±s

分組I 組（n=16）N-E 組（n=16）N-K 組（n=16）年齡（歲）45.34±13.38 46.98±11.05 42.45±15.96男/女5/11 7/9 8/8 BMI（kg/m2）22.40±2.82 21.51±2.57 22.98±2.96手術時間（min）87.41±19.40 91.33±21.39 94.08±25.07麻醉時間（min）112.67±17.23 125.83±20.47 113.75±24.46

2.2 各組術中SpO2和PETCO2監測 術中監測SpO2，I 組、N-E 組及N-K 組分別為（98.91 ± 0.67）%、（95.83 ± 1.85）%和（96.75 ± 1.21）%；PETCO2分別為（35.83±2.12）mmHg、（53.41±3.39）mmHg 和（45.25± 2.26）mmHg。與I 組相比，N-E 和N-K 組術中PET-CO2明顯增高（P＜0.01），SpO2降低（P＜0.01）；但兩組非插管組中，N-K 組較N-E 組的PETCO2降低（P＜0.01，圖1）。非插管組丙泊酚及瑞芬太尼用量均明顯低于插管組（P＜0.01），但N-K 組與N-E組間差異無統計學意義（P＞0.05），見圖2。

圖1 三組患者術中SpO2及PETCO2比較Fig.1 Comparison of SpO2 and PETCO2 in three

圖2 三組患者術中鎮靜鎮痛藥物用量比較Fig.2 Comparison of sedative and analgesic drugs used in three groups during operation

2.3 術后并發癥發生率及術后住院時間比較 清醒時間指停藥至呼之睜眼之間的時間，N-E 組清醒時間明顯短于其他兩組（P＜0.05），N-K 組清醒時間略早于I 組，但差異無統計學意義（表2）。三組患者手術前后白細胞和中性粒細胞比例均有升高（P＜0.05），但升高幅度三組之間并沒有差異（表2）。三組術后TNF-α 值均增高，非插管組TNF-α 值增高幅度均低于插管組（P＜0.05），但NK 組與N-E 組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。術后咽部不適和聲音嘶啞發生率參照標準評分［6］，插管組術后發生聲音嘶啞共3 例，第1 天2 例，第2 天1 例；非插管組無聲音嘶啞發生；插管組咽部不適共5 例，術后第1 天4 例，第2 天1 例；非插管組共2 例，N-E 和N-K 組各1 例，均發生在術后第1 天；非插管組聲嘶和咽部不適發生率明顯低于插管組（P＜0.05）。術后住院時間非插管組也明顯低于插管組（P＜0.01，表2）。

表2 手術麻醉相關參數及術后隨訪情況Tab.2 Parameters of surgical anesthesia and postoperative follow-up ±s

表2 手術麻醉相關參數及術后隨訪情況Tab.2 Parameters of surgical anesthesia and postoperative follow-up ±s

注：△為手術前后檢測值之差，NEU 為中性粒細胞百分比。與I組比較，#P ＜0.05，##P ＜0.01；與N-E 組比較，*P ＜0.05

清醒時間（min）△TNF-α（pg/mL）△WBC（×109）△NEU（%）聲音嘶啞［例（%）］D1分級（0/1/2/3）D2分級（0/1/2/3）咽部不適［例（%）］D1分級（0/1/2/3）D2分級（0/1/2/3）術后住院時間（d）I 組（n=16）27.35±5.08 5.72±1.01 4.63±0.54 10.11±1.67 2（12.5）13/2/1/0 1（6.25）15/1/0/0 4（25）12/2/2/0 1（6.25）15/1/0/0 6.33±1.07 N-E 組（n=16）16.65±4.09#3.16±1.54#4.16±0.79 9.84±1.27 0（0）#16/0/0/0 0（0）#16/0/0/0 1（6.25）#15/1/0/0 0（0）#16/0/0/0 4.58±0.67##N-K 組（n=16）22.41±6.22*3.02±1.78#4.05±0.68 9.96±1.32 0（0）#16/0/0/0 0（0）#16/0/0/0 1（6.25）#15/1/0/0 0（0）#16/0/0/0 4.83±0.83##

3 討論

非插管視頻輔助胸腔鏡手術（NIVATS），可避免機械通氣和肌肉松弛劑的不良影響，術后呼吸肌肉功能恢復迅速，更符合當前ERAS 需求趨勢，與傳統的手術麻醉方式相比有明顯的氣道及器官保護優勢［9］。然而，為了提供手術操作空間，術中需要保留自主呼吸以造成胸腔負壓消失后的肺塌陷，存在維持麻醉深度和保留自主呼吸間的矛盾，通常通過聯合硬膜外麻醉或神經阻滯，以減少鎮痛藥物的使用來解決該問題，這也增加有創操作及其并發癥發生的可能。

常用的NMDA 受體拮抗劑氯胺酮是一種外消旋體混合物，包含等量的r-對映體和s-對映體，s-對映體即艾司氯胺酮。作為一種外消旋基因混合物，艾司氯胺酮的麻醉效果是氯胺酮的兩倍，約為r-對映體的1 倍，具有良好的鎮痛和麻醉特性，認知障礙和精神癥狀副作用發生率低，消除更快［5］。1997年艾司氯胺酮在德國進入臨床，2019年3月5日獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準用于重度抑郁癥患者。本研究利用其強效鎮痛及呼吸抑制輕微的優勢，聯合用于NIVATS，減少硬膜外阻滯等有創操作。結果證實，該方案不僅能保證手術操作所需麻醉深度，在呼吸管理方面更具優勢。眾所周知，術中高碳酸血癥是非插管全麻中一個常見的問題，如果PaCO2≥60 mmHg，需要手動輔助通氣或同步的間歇性機械通氣，同時調整丙泊酚和瑞芬太尼速率。如果以上處理不能改善高碳酸血癥，或PaCO2≥80 mmHg，則需要考慮改變麻醉方案［10-11］。而本研究結果顯示，聯用艾司氯胺酮的非插管全麻，術中PETCO2有明顯降低，證實該聯合用藥方案對患者自主呼吸及氣體交換影響輕微，且沒有明顯的副作用，提供了一種更微創的、全新的NIVATS 麻醉方案選擇。

TNF-α 是肺泡巨噬細胞產生的促炎因子，有研究報道在機械通氣引起的炎性反應中，TNF-α與肺損傷的程度相關［13］。本研究檢測結果顯示插管組術后TNF-α 明顯增高，這與TAN 等研究結果一致［14］，提示氣管插管及容量控制呼吸模式對氣道損傷作用更大，非插管組在氣道保護方面更有優勢。但非插管組的血WBC 和中性粒細胞變化水平與插管組沒有統計學差異。分析原因可能是細胞因子誘導的炎癥反應與肺塌陷、手術操作及通氣模式等多種因素相關，并不能因此否認其作為炎癥反應標志物的可靠性，不同試驗結果的差異也反映了OLV 期間炎癥過程的復雜性［15］。有學者認為炎性反應的降低跟TEA 后阻斷有害刺激的傳遞有關，特別是單肺通氣相關性壓力變化引起的刺激［13］，但本研究結果似乎不支持通過TEA 解釋炎性反應變化的觀點。此外，非插管組患者術后呼吸功能恢復迅速，咽痛和聲嘶發生率低，能有效咳嗽促進痰液排出及肺葉擴張，而術后早期進食可改善胃腸道蠕動和營養狀況，加速患者的早期康復，縮短術后住院時間。

當前國內外對艾司氯胺酮的研究主要集中在抗抑郁治療方面，對其臨床輔助麻醉應用，尤其是用量的個體差異方面研究欠缺。本次研究中，N-K組在沒有減少丙泊酚和瑞芬太尼的用量的情況下，發生了兩例患者術中體動的情況，雖然沒有發生術中知曉，對手術操作影響也不大，但艾司氯胺酮輔助鎮痛的維持劑量，及增大劑量對呼吸及術后清醒時間，副作用等等方面的影響還需要進一步深入研究。另一個有趣的問題是，NIVATS 中常因TEA 抑制交感神經，在肺門周圍操作時會刺激迷走神經而誘發術中咳嗽［12］。雖然本研究的病例均為胸壁手術，沒有涉及操作刺激問題，但理論上艾司氯胺酮有交感興奮作用，能否緩解因TEA 造成的迷走興奮問題有待探討。下一步的研究很值得期待。在本研究方案中，麻醉醫生需要有足夠的專科臨床經驗，精確掌控麻醉藥物的劑量，能夠隨時轉換麻醉方案和解決各種并發癥如低氧血癥和高碳酸血癥，該方案對手術操作者亦提出了更高的技術要求。同時，由于單中心研究不可避免的具有選擇偏差，病例選擇的局限也限制了該方案的推廣應用。隨著NIVATS 麻醉方案的越來越成熟，還需要建立一個完整的、標準化、系統化的隨訪系統，以確保患者安全和更多的臨床推廣應用。

綜上，本研究通過優化手術治療和麻醉-鎮痛方案，可最大限度減少麻醉有創操作損傷，減少手術中全身麻醉用藥量，促進胸外傷患者術后加速康復步伐，實現胸外科手術由微創手術切口到涉及麻醉相關的整體微創。