膝關節周圍原發惡性骨腫瘤保肢手術方式的研究進展

陳浩斌 張余

1廣東省人民醫院（廣東省醫學科學院）骨腫瘤科（廣州 510080）；2南方醫科大學第二臨床醫學院（廣州 510515）

骨腫瘤是發生在骨骼系統中的腫瘤，屬于罕見疾病，而惡性骨腫瘤僅占所有惡性腫瘤不足0.2%［1］，約50%發生在四肢，主要是下肢［2］，既往已有文獻報道骨腫瘤發生于膝關節周圍的概率較高［3］。過去單純腫瘤切除術存在高局部復發率和高死亡率，因此截肢手術是膝關節周圍原發惡性骨腫瘤的主要手術方式，但仍有80%的患者在術后5年內出現腫瘤遠處轉移［4］。隨著現代醫療技術水平的進步，惡性腫瘤的治療已經進入一個比較成熟的階段，5年生存率明顯提高［5-6］，患者不再局限于追求生存率，對下肢功能恢復的要求逐漸提高［7］。目前研究證實，采取正確輔助治療手段并嚴格按照手術指征，截肢手術與保肢手術治療膝關節周圍原發惡性骨腫瘤的5年生存率基本相同，目前保肢手術已成為治療膝關節周圍原發惡性骨腫瘤的規范手術方式［8］。

探究何種手術方式治療膝關節周圍惡性骨腫瘤，對于改善患者術后功能，減少并發癥具有顯著的臨床意義。膝關節周圍惡性骨腫瘤術后常伴有功能急劇下降，并且手術后常造成關節功能紊亂，從而造成患者心理和經濟上的負擔，因此，改善術后功能恢復是急需解決的問題。目前重建方式主要有機械重建和生物重建，機械重建主要是人工假體置換，但其存在假體無菌性松動、傷口感染率高和骨假體結合部骨折等缺陷［9］；生物重建指利用各種生物學方法和材料進行重建，具有使用壽命長、并發癥少和術后功能恢復較好等優點。本文就膝關節周圍原發惡性骨腫瘤保肢手術方式研究進展作一綜述。

1 膝關節周圍惡性骨腫瘤流行病學現況

在膝關節周圍腫瘤中，原發性骨腫瘤發生率約為2 ～3/10 萬人，占全部腫瘤的2%左右，其中又分為良性和惡性［10］。成人患者中軟骨肉瘤最常見，約占40%；其后依次是骨肉瘤（28%）、脊索瘤（10%）、Ewing 肉瘤（8%）和未分化多形性肉瘤（4%），兒童和青少年則以骨肉瘤和Ewing 肉瘤為主［11］。

2 保肢手術的適應證

根據患者的腫瘤的分期和身體耐受情況選擇手術方式，國際上較為通用的是Enneking 分期和AJCC 分期［12］。其主要適應證是：Enneking 分期ⅠA、ⅠB、ⅡA 和對化療反應較好的ⅡB、主要神經血管未受累的惡性骨腫瘤。手術的重要環節是行腫瘤大塊切除且邊界無殘余腫瘤和骨缺損的重建能獲得最大的功能恢復。

3 手術方式

隨著醫療水平的提升，保肢手術現成為膝關節周圍原發惡性骨腫瘤最常用的治療方法［13］，而完整切除是治療骨腫瘤的主要方法［14］。四肢骨腫瘤保持術后骨缺損的重建方式包括非生物學重建即腫瘤型假體置換、生物學重建（同種異體骨移植、瘤骨滅活再植、自體骨移植、骨水泥植入和關節融合等方式）和復合重建。

3.1 腫瘤型假體置換 目前，假體置換被廣泛運用于膝關節周圍腫瘤切除后骨缺損的重建［15］，腫瘤型假體置換術后早期恢復快、功能好，能獲得較高的生活質量，常用于保留膝關節周圍骨腫瘤患者的膝關節功能［16］。股骨遠端和脛骨近端是骨腫瘤的好發部位，股骨遠端和脛骨近端腫瘤假體通常用于腫瘤切除后的重建［17-20］。

具體方法和方式：常見膝關節腫瘤假體類型有單純鉸鏈腫瘤型假體、旋轉鉸鏈腫瘤型假體、可定制腫瘤型假體以及組配式腫瘤型假體（組合型假體、微創可延長假體、無創可延長假體、生物型可延長假體和3D 打印腫瘤型假體）。單純鉸鏈腫瘤型假體：只有屈伸活動，無內外翻及內外旋運動，骨和骨水泥界面處應力較大，假體磨損和無菌性松動發生率都較高；旋轉鉸鏈腫瘤型假體：可內外翻、內外旋及假體間分離活動，符合膝關節的生理活動，并發癥較單純鉸鏈型低，是手術常用的假體之一；可定制膝關節腫瘤假體：根據患者腫瘤大小范圍、所需假體的長度、患者髓腔直徑等數據制定個體化的假體；組配式腫瘤型假體：（1）組合型假體：通過調換合適的組件延長假體。（2）微創可延長假體：通過微創手術調節假體長度。（3）無創可延長假體：通過磁場加熱、熔化解壓、假體延長和冷卻固定的機制延長假體長度。（4）生物型可延長假體：通過髓內釘植入的骨痂牽引系統，以自動化控制肢體的延長。（5）3D 打印腫瘤型假體：對患者的解剖結構以及實際情況匹配進行準確評估，此外假體的設計也有利于肌肉附著［18］。

肖硯斌等［21］對膝關節周圍惡性骨腫瘤的保肢治療的患者進行了7年的隨訪，認為腫瘤型膝關節假體置換可獲得較好的下肢功能。JOSHUA等［22］研究表明膝關節置換術能改善下肢功能，恢復負重，是治療股骨遠端和脛骨近端病理性關節周圍骨折的有效方法。另有研究［23］表明膝關節周圍腫瘤假體重建術后的假體5年存活率超過85%，二次翻修手術假體5年存活率為57% ～93%，而10年存活率為60% ～88%［24］。在國外，使用假體植入物進行手術重建是首選的方法［17］，由于研究報道大約25%的患者手術后起存活不足兩年，而通過膝關節假體置換的腫瘤患者可迅速恢復下肢行走功能，是假體置換的優點之一［25］。MAVROGENIS 等［26］對225 例膝關節周圍腫瘤的患者進行術后分析，研究發現旋轉鉸鏈脛骨假體與單純鉸鏈脛骨假體相比，旋轉鉸鏈脛骨假體重建術具有更好的運動功能。

假體置換最常見的并發癥為局部復發、感染、假體無菌性松動、機械老化，假體斷裂和骨折等，此外，假體還具有費用普遍較高以及壽命有限等問題［27］，且術后并發癥發生率較常規膝關節假體置換的發生率高5 ～10 倍［3，16］。HENDERSON 等［28］回顧了2 861 例接受股骨遠端腫瘤假體治療的患者，發現無菌性松動是假體置換最重要的并發癥，發生率為11.5%，占所有并發癥的43.1%，但脛骨假體松動的發生率較低［19］。脛骨近端假體中出現導致翻修的假體松動較股骨遠端假體少見，假體生存結果存在一定差異，5年生存率約為64%～94%［20］。另有研究表明普通髖、膝關節置換術后的假體周圍感染率為0.9% ～3.0%；而腫瘤型髖、膝關節置換術后感染的發生率更高，初次置換術后大約為10%，翻修術后可高達43%［29］。

3.2 瘤骨滅活移植、異體骨移植與自體骨移植 腫瘤切除術后的骨缺損重建是必要的，重建方法包括同種異體移植、腫瘤骨滅活自體移植和自體骨移植等。對于原發惡性骨腫瘤，由于大部分患者為青少年，生物學重建仍是首選方法之一［30］。

3.2.1 異體骨移植 同種異體骨來源于新鮮尸體骨，同種異體骨在植入前會進行射線消毒避免疾病傳播的風險，進行最低劑量為25 Gy 輻射可達到無菌條件保存，手術植入患者體內后用鋼板或髓內釘固定［31］。

APONTE-TINAO等［32］方法對35例膝關節（股骨遠端和脛骨近端）骨肉瘤患者行保留骨骺切除腫瘤及同種異體骨植骨重建，隨訪時間為1 ～16年，且無患者失訪，5年肢體存活率為97%，保留骨骺切除腫瘤及同種異體骨植骨重建技術的優點是保留了年輕患者的正常關節，避免了假體置換的并發癥。

異體骨移植術后多存在排異、感染、不愈合、骨折等多種并發癥，總體并發癥發生率可能超過50%，包括30%的感染率［33］，感染情況嚴重很可能需要截肢，骨端之間不愈合發生率為17%～50%［34］，并不是理想的重建方法［35］。更有文獻報道，異體骨移植的骨折發生率在11%～45%［36］。

3.2.2 自體瘤骨滅活移植 （1）液氮冷凍法：腫瘤骨切除后先將其置于液氮中進行20 min 滅活處理，室溫下解凍10 min 后再置于蒸餾水中解凍10 min，使用髓內釘或鋼板重建滅活瘤骨。必要時可采用骨水泥加強固定，腫瘤在液氮冷凍過程中細胞損傷導致組織蛋白釋放，而組織蛋白具有抗原性，從而啟動體內對腫瘤細胞的免疫反應［37］。PERMSAK 等［27］回顧了12 例原發性惡性腫瘤患者接受液氮冷凍自體瘤骨滅活移植重建方式，平均隨訪時間為32 個月，12 例中有7 例功能恢復良好，發現液氮冷凍自體瘤骨滅活移植重建在下肢功能恢復和局部復發控制方面具有良好的效果，這種手術方式為患者提供了新的選擇。

（2）高溫滅活法：巴氏法滅活腫瘤骨，即切除后的腫瘤骨在65 ℃的溫度下加熱30 min 后回植于患者本人，巴氏法不僅可滅腫瘤細胞同時保留骨形態發生蛋白，還保留了成骨細胞和骨髓造血細胞的活性［38］。另一種方法是將腫瘤骨高壓蒸汽130 ℃中處理8 min 后，于抗生素中浸泡5 min，用鋼板加強固定滅活骨［39］。第三種方法是切除腫瘤骨及周圍軟組織，去除周圍軟組織后，將其煮沸30 min，無菌生理鹽水沖洗后用鋼板螺釘或髓內釘進行固定［40］。LIU 等［41］對10 例采取整塊切除腫瘤后瘤段骨高溫滅活法的惡性骨腫瘤患者進行隨訪，平均隨7年，所有患者均未發生骨折。

（3）微波消融法：腫瘤消融技術是指將熱療作用于腫瘤區域，達到殺滅腫瘤的一項技術，臨床應用已有100 多年歷史［42］。微波消融術可利用微波電磁場熱效應對腫瘤產生一系列滅活作用，包括直接殺傷、誘導凋亡、破壞腫瘤血管及促進免疫等，局部高熱可導致腫瘤細胞基質蛋白、線粒體酶和核酸組蛋白復合物凝聚，四肢骨腫瘤治療達到臨床效果推薦不低于60 ℃的微波消融治療［43-44］。ZHE 等［45］回顧分析32 例股骨、脛骨惡性骨腫瘤行原位腫瘤微波消融滅活術和鋼板固定，平均隨訪108 個月，其中25 例患者存活3年以上，均獲得較好的下肢功能和外觀，發現微波消融術是一種可行、有效的保肢手術方法，可為四肢惡性骨腫瘤提供一種新穎的治療方法，避了免截骨或假體置換。

（4）放射滅活法：腫瘤骨切除后，盡可能清除干凈腫瘤組織，保留韌帶和肌腱以備重建。因50 Gy 的放射劑量可以實現腫瘤細胞的完全殺滅，所以術中用50 Gy 進行一次性照射滅活腫瘤細胞，最后采用髓內釘和或鋼板將滅活后的瘤骨重新植入患者體內［46］。

（5）酒精滅活法：完整取下腫瘤骨后，先于無菌蒸餾水中浸泡30 min，減少腫瘤細胞種植的可能，再將瘤骨放置入99%酒精浸泡30 min 后用生理鹽水反復沖洗，滅活骨采用髓內釘或股骨遠端鋼板固定，骨缺損處可用含阿霉素的骨水泥填充［47］。無水酒精殺滅腫瘤的病理生理機制研究證實，酒精滅活后僅骨表面和髓腔內薄層組織變性壞死，蛋白質發生凝固，血管的生成需要不少于10 d 的時間，腫瘤細胞在缺氧缺血狀態下而發生壞死凋亡［48］。YANG 等［49］對58 例行酒精滅活再植術的惡性骨腫瘤患者進行隨訪，49 例患者的移植物存活，患肢術后行走功能良好，患者均對術后功能恢復較為滿意。

自體瘤骨滅活移植的優點：采用高溫滅活、放射滅活、液氮冷凍、酒精滅活和微波消融等各種方法進行自體瘤骨滅活回植，近期的下肢功能較好，是一種節省費用的選擇，感染和排異反應的發生率都相對較低，滅活的腫瘤細胞還可激活免疫系統，增強患者免疫反應［35，48］。

自體瘤骨滅活移植的缺點：主要的缺點是增加了局部復發率和術后化療會延遲骨愈合及導致骨折的發生，還可能存在下肢不等長等遠期并發癥［35，48］，有文獻報道自體瘤骨滅活移植的失敗率可達52%［50］。然而LIU 等［33］研究證明，假體重建在局部復發率和轉移率方面與自體骨滅活后移植物重建手術方式相似，而假體重建患者的有更高翻修率。

3.2.3 自體骨移植 帶蒂血管骨移植以取腓骨為居多，其次是髂骨［51］，現已被證實是一種可靠的技術，療效可靠［52］。

自體瘤骨滅活移植的優點：自體骨移植是重建手術的首選，因為自體骨具有良好的組織相容性，無排斥反應，并且沒有疾病傳播的風險，使用新鮮的自體骨移植時，保留了成骨細胞活性，移植后能夠分泌多種生長因子，迅速刺激成骨細胞的分化，適合于四肢骨大段骨缺損的修復［53］。ALEJANDRO 等［54］研究表明27 例行骨肉瘤切除術后行自體腓骨移植，術后隨訪1年以上，得出結果是自體腓骨移植是一種可靠的手術方式，患者均獲得滿意的遠期療效，隨訪第1年內可恢復患肢完全負重行走功能。

自體瘤骨滅活移植的缺點：其缺點是腓骨骨量及長度有限，且在形態和成分與移植區域上有一定差異，可能發生愈合不良［55］。

3.3 骨水泥植入 在內固定的填充物中最常用到的是骨水泥即聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylic，P MMA）是一種具有空間充填及載荷傳遞作用的材料。

優點是使用方法簡單、取材方便等。骨水泥聚合反應可以產生60 ℃以上的高溫，釋放的熱量對癌細胞可以進一步滅活可以減少腫瘤復發率，同時聚合反應帶來的熱效應對周圍感覺神經末梢可能有一定的破壞作用，從而產生對骨腫瘤的止痛作用，RUGGIERI 等［56-57］總結前人的研究，發現長骨惡性腫瘤中注入骨水泥是一種安全、有效的止痛方法，能較好地恢復肢體的功能，且繼發性骨折并不常見。

骨水泥植入可導致骨水泥植入綜合征（bone cement implantation syndrome，BCIS），是一種少見但非常嚴重的骨科手術并發癥，常發生于髖或膝關節置換手術時骨水泥假體植入過程中。有研究表明骨水泥型全髖關節置換術BCIS 發生率0.14%～0.68%，半髖置換術BCIS 發生率0.4% ～4.3%［58］。國外研究發現骨水泥型全髖關節置換術中的死亡率約為0.11%［58-60］，國內研究對1998-2005年華南五所大型醫院收治的2 435 例2 516 側骨水泥型髖關節置換術進行回顧性研究發現，由BCIS 導致的死亡率為0.29%［60］。

3.4 復合重建

3.4.1 自體瘤骨滅活復合自體骨移植 自體腓骨移植單獨用于股骨、脛骨等負重部位的重建遠期可能有應力骨折的風險，骨折率達35% ～50%［61-63］。清理移植骨髓腔后將腓骨插入，應保證腓骨兩端至少各有2 cm 骨段插入吻合端。移植骨與缺損部位接合后，用接骨板進行固定。

近年來用帶血管腓骨復合自體滅活瘤骨移植技術用于節段性長骨缺損重建有諸多優點：操作較為簡單，骨頭來源于患者，不存在發生免疫反應和傳播性疾病的潛在風險，自體活化腓骨的還可促進骨愈合，恢復骨量，患肢可恢復較好功能，也能減輕患者家庭經濟負擔，肢體功能恢復與對側相比無差異［64］。單純自體滅活瘤骨或異體骨移植在并發癥方面有很多是相同的，傷口感染、骨愈合不良、異體骨骨折和吸收、骨活化不全等并發癥可達30%左右［65］。LI 等［66］對8 例股骨骨肉瘤患者采用帶血管蒂腓骨瓣復合液氮滅活瘤骨重建方式，平均隨訪時間54 個月，平均缺損長度15 cm，骨折平均愈合時間12 個月，平均完全負重時間8 個月，所有患肢均骨性愈合，無感染和骨折的發生，肌肉骨骼腫瘤協會評分系統（Musculoskeletal Tumor Society scoring system，MSTS）為27 ～30 分，認為帶血管蒂腓骨瓣復合液氮滅活瘤骨是修復股骨骨肉瘤術后大面積骨缺損可靠、耐用的方法，其具有愈合快、并發癥少等優點。

3.4.2 自體瘤骨滅活或異體骨復合假體 清除膝關節周圍原發惡性骨腫瘤，擴大髓腔，取出膝關節假體，量取需要回植缺損骨的長度，最后缺損部位插入自體瘤骨滅活或異體骨移植物-假體復合物。

DAE-GEUN 等［67］回顧了15 例股骨遠端骨肉瘤患者，手術采用了巴氏法滅活腫瘤骨復合假體重建，隨訪35 ～78 個月，5 例患者出現骨不連，其中有3 例患者出現假體松動的現象，無患者發生感染或骨折的并發癥，15 例患者均對下肢功能恢復結果滿意。巴氏法滅活腫瘤骨復合假體重建失敗率和并發癥發生率都較低，可作為重建股骨遠端大段骨缺損一種替代方法。QU 等［68］收治29 例原發性惡性腫瘤患者行假體復合大段同種異體骨或自體瘤骨滅活移植置換，發現兩組患者下肢功能恢復良好，無菌性松動發生率低，且兩組病人骨愈合率和下肢功能恢復情況沒有顯著差異，是治療股骨遠端或脛骨近端腫瘤切除后大面積骨缺損的一種手術選擇方式。

因腫瘤范圍過長采用全股骨置換術需要犧牲兩個相鄰的關節，與使用傳統的腫瘤假體相比，會導致下肢功能的顯著降低。腫瘤型人工全膝關節假體復合大段同種異體骨移植置換對于截骨較長的患者來說，由于殘留骨較短、假體無菌性松動和假體周圍骨折，會導致假體柄在髓腔內失穩。將同種異體骨移植與膝關節假體兩項技術復合應用可以延長殘留骨的長度，保證假體的穩定性［3，69］。NATHAN 等［69］對12 例腫瘤切除后接受同種異體骨和膝關節假體復合重建的患者進行回顧性分析，平均隨訪時間為49 個月，發現脛骨近端腫瘤切除后，異體骨復合假體重建可維持良好的下肢功能，同時增強肌腱附著性及提高關節表面耐磨性，且術后并發癥發生率較低。

3.4.3 自體骨復合異體骨復合移植術 擴大異體骨的髓腔，將已取出游離腓骨瓣插進異體骨的骨髓腔內，在腫瘤切除后，使用克氏針將腓骨臨時固定于異體骨中，將同種異體骨和腓骨移植入患者體內，使用鋼板加螺釘或單獨螺釘固定，吻合腓骨瓣血管，術中腓骨瓣的長度由骨缺損范圍決定，應比異體骨長5 cm。

同種異體骨提供堅固皮質外殼骨，而游離腓骨瓣富含血液和活細胞，為同種異體骨提供血液供應和促進成骨，加速骨愈合，綜合了自體骨和同種異體骨移植術的優點。STEVEN 等［70］對7 例患者行自體腓骨復合異體骨復合移植術，平均隨訪36 個月，結果顯示全部患者保肢術成功，術后10 d后所有患者骨掃描結果均為陽性，無骨折和感染發生，自體骨復合異體骨復合移植術為腫瘤切除后大段骨缺損的修復提供了另一種選擇。

3.5 關節融合術 膝關節融合術最常用于治療因感染、骨量丟失或不可修復的伸肌結構造成的全膝關節置換術，此外，關節融合術也是肢體惡性骨腫瘤切除后的一種生物重建方式，它主要用于股骨遠端或脛骨近端腫瘤切除后的膝關節融合。該術式可維持腫瘤切除術后患者關節穩定性，適用于肌肉大部分切除、不適合重建膝關節的青壯年［71-72］。在腫瘤假體失敗或多次翻修導致大量骨丟失的情況下，傳統的關節融合術已經不能有足夠的骨量來實現融合，已報道關節融合術的手術方式包括使用帶血管的腓骨移植及同種異體移植等［73］。

SHIH 等［72］對86 例膝關節周圍骨肉瘤患者進行了手術治療，廣泛切除假體重建35 例，腫瘤切除后關節融合術36 例，截肢15 例。3 組局部復發率相似（假體重建組為11.4%，關節融合組為11.1%，截肢組為6.7%）。關節融合組5年生存率為39%，明顯低于人工關節組（60%），但高于截肢組（13%）。7 例關節融合術患者（7/24，29%）出現主要并發癥，包括骨不連、感染和異體骨骨折。關節融合術患者的功能結果雖不如假體置換的患者，但關節融合術為患者提供了一種替代截肢的重建方法。

膝關節融合術的并發癥發生率較高（20%～84%），包括腫瘤復發、腓總神經麻痹、切口不愈合、血栓性靜脈炎等。腓總神經麻痹相對多見，部分病例經神經松解術等處理后可完全恢復。由于嚴重的骨缺損和再發感染，關節融合術后不愈合的治療非常棘手［74］。

4 術后功能評估

傳統評估手術方式的療效，主要包括對其生存率、死亡率、存活期、無進展生存期的評估，但較少有人關注其下肢功能評估的方法。術后判斷下肢恢復功能主要有肌肉骨骼腫瘤協會評分系統（Musculoskeletal Tumor Society scoring system，MSTS）、Enneking評分、多倫多肢體挽救評分（Toronto Extremity Salvage Score，TESS）等評分方法［75-76］，現今對下肢功能評分推出了新的評估方式——步態圖，步態儀器測量患者術前、術后步態功能，能在步態方面了解到患者康復階段的差異。黃文漢等［77］于2020年發表的步態圖評估膝關節運動的專家共識中提及步態分析技術是利用生物力學手段檢測與分析，研究步行規律的檢查方法，揭示步態變化的關鍵環節及影響因素，在膝關節運動功能評估及運動醫療康復領域提供規范性的指導和指引。

5 展望

綜上所述，隨著手術技術、化療、影像學以及手術器械的不斷發展，保肢手術已成為膝關節周圍原發惡性骨腫瘤規范的外科手術方式。但是仍有許多問題需要去解決，自體瘤骨滅活術中剝除腫瘤組織的外科手術邊界標準暫無定論，若腫瘤原位復發，則加重患者的心理和經濟負擔；異體骨移植需考慮移植后如何減少和防止感染、機械性并發癥等諸多并發癥；復合重建臨床醫生需要如何提高移植腓骨瓣的存活率及避免移植部位發生感染，提高創面愈合率；假體置換需考慮假體價格、翻修，斷裂及高感染的問題。

現今采用步態分析的方法來進行評估膝關節術后的功能逐漸被醫患雙方接受和采納，并且逐漸得到業界的重視。接受膝關節外科手術后的患者如膝關節置換及膝關節周圍腫瘤切除重建術后推薦開展步態圖分析［77］。

為了進一步提高膝關節周圍原發惡性骨腫瘤保肢手術的治療效果，還需要在手術技術、化療方式、人工假體、生物材料、自體骨、腫瘤骨及異體骨生物學特性等方面開展進一步研究，這是骨腫瘤外科未來研究和探尋的方向之一。微波消融術與內固定物相結合的生物重建，利用微波消融術可直接殺傷、誘導凋亡、破壞腫瘤血管、促進免疫及增強腫瘤對化療的敏感性等，可能會更符合患者需求［43］。