醫用植介入高分子材料研究進展

史杰中，張 犇，郭 敏，伊 卓，郭子芳

（中國石化 北京化工研究院，北京 100013）

近年來，隨著社會的發展、科技的進步以及環境的改善，人們的生活水平不斷提高，對健康也愈發關注，推動了疾病診斷和治療技術的發展，同時也對醫用材料和醫用器械提出了更高的要求。高分子化合物是指分子量達到上千甚至上百萬的化合物，是日常生活中必不可少的產品，在各個領域都有廣泛的應用［1-3］。醫用高分子材料是指用于體外診斷、藥物緩釋、再生醫學、植介入器械及組織工程等醫學領域的一類高分子材料［4-6］，是醫學材料的重要組成部分。

本文綜述了用于植介入領域的醫用高分子材料，從來源將其分為天然高分子聚合物、合成高分子聚合物及高分子/無機材料復合物三大類，并從結構、性質和應用幾個方面對每類材料進行了概述，重點介紹了合成類高分子聚合物，同時分析了當前的市場現狀和應用前景。

1 天然高分子聚合物

天然高分子聚合物可以從自然界中直接獲取，來源豐富，成本較低，具有優異的生物相容性和可降解性，能夠有效促進細胞生長、黏附和遷移，是應用最廣泛的一類醫用高分子材料［7］。但是，天然高分子聚合物普遍存在一些不足，如機械性能較差、免疫原性較強等［8］。常用的天然高分子聚合物包括蛋白類和多糖類兩大類。

目前，天然高分子聚合物市場前景廣闊，中國也是天然高分子聚合物的生產大國，但大部分產品主要集中在低端領域，亟需調整生產工藝和產品結構，以滿足高端醫用材料的市場需求。

1.1 蛋白類

膠原蛋白是一種具有三螺旋結構的多肽［9］，主要位于結締組織的細胞外基質中，是人體中最豐富的結構蛋白。膠原蛋白有很多類型，通常可以從動物組織中提取，由于它具有優異的生物相容性、可降解性，以及如精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列可以有效促進細胞的黏附和遷移等特點，被廣泛應用于組織工程領域，作為支架材料促進組織的修復與再生［10］。

明膠是由膠原蛋白部分水解生成的一類蛋白質，組成成分與膠原類似，但在水解過程中，膠原蛋白的氫鍵和共價鍵發生斷裂，部分三螺旋結構被破壞。明膠主要由動物膠原在水中加熱或化學變性制備得到，保留了膠原蛋白優異的生物相容性，且免疫原性低于膠原蛋白，機械性能較高，性質穩定，是一種優異的組織工程支撐材料［11-12］。但明膠的力學強度隨溫度變化過于敏感，且在37 ℃下為溶液狀態，通常需要進一步交聯以保證它在體內的穩定性［13］。

纖維蛋白是一種由自由排列的纖維組成的三維網絡結構，在凝血過程中發揮著重要作用。纖維蛋白通常由纖維蛋白原聚合而成［14］，具有較好的生物相容性和降解性，機械性能易調控，因此被廣泛用于3D 細胞培養和組織工程領域［15］。

1.2 多糖類

海藻酸鈉是來自褐藻的一種天然多糖（見圖1a），由α-L-古洛糖醛酸（圖1a 中的G 單元）和β-D-甘露糖醛酸（圖1a 中的M 單元）連接而成。在Ca2+等二價離子存在的條件下，G 單元可以與二價離子迅速發生離子交換，形成交聯網絡，從而形成水凝膠，且G/M 單元比例不同對水凝膠的力學強度影響較大。海藻酸鈉一般可以通過對海藻進行加工處理制得，由于制備成本低、成膠條件溫和、成膠速度快，已在生物醫學領域得到了廣泛應用［16］。此外，海藻酸鈉兩組分混合成膠的特點也使其成為3D 生物打印中最常用的天然材料［17］，可用于打印人體器官，但是它的生物惰性導致細胞黏附性較差，不利于細胞的增殖和分化，且水凝膠的形成需要鈣離子的參與，限制了海藻酸鈉在體內的應用。

PDCA循環理論認為管理中的任何工作都可以分為四個階段：計劃階段（P），實施階段（D），檢查階段（C）和總結處理階段（A），這四個階段緊密銜接，缺一不可，構成一個完整的系統。PDCA循環模式之所以能夠應用于創建高校的優良學風，關鍵在于它的長效性、持續性、循環性和可改進性等優點。

殼聚糖是由甲殼素經脫乙酰反應制備得到的多糖［18］，結構中富含氨基和羧基（見圖1b），可以通過酰基化、鹵化、氧化還原等多種化學反應進行修飾和改性，是一種極具潛力的生物功能材料。此外，殼聚糖還具有抗菌性、生物相容性和生物降解性等多種生理功能，在組織工程和創燒敷料等領域有著廣泛的應用［19］。

透明質酸是由N-乙酰葡糖胺和D-葡萄糖醛酸組成的酸性黏多糖（見圖1c），廣泛存在于人體的上皮、結締和神經組織內。由于分子中含有多個羥基和羧基，透明質酸可以在水溶液中形成大量氫鍵，具有強大的保濕作用。同時，透明質酸還具有低剪切力和高黏彈性，在臨床上具有極高的應用價值，常被用于植介入手術的填充劑和黏彈劑，以及醫美領域的美塑和填充［20］。

圖1 海藻酸鈉（a）、殼聚糖（b）和透明質酸（c）的分子結構Fig.1 Molecular structure of sodium alginate(a)，chitosan(b) and hyaluronic acid(c).

2 合成高分子聚合物

合成高分子聚合物無法直接從自然界中獲取，需要通過化學方法合成。合成高分子聚合物通常結構明確、機械性能優異，且容易通過分子量調控及化學修飾賦予更多的功能［21］。但是合成高分子聚合物大多都是生物惰性材料，不利于細胞的黏附和生長，生物相容性方面與天然高分子聚合物差距較大。常用的植介入合成高分子聚合物包括主鏈雙鍵聚合類高分子、聚酯、聚酰胺（PA）、聚氨酯（PU）和聚醚醚酮（PEEK）等，分子結構如圖2 所示。

圖2 常用的植介入類合成高分子的化學結構Fig.2 Chemical structures of commonly used synthetic polymers for implantation and intervention.

合成高分子聚合物門檻較高，部分聚合物的單體合成技術被國外壟斷，且醫用級產品對原料、反應條件和生產工藝要求極高，目前大多數醫用級產品由國外企業生產。中國在合成高分子聚合物領域仍處于研發階段，產品單一，許多牌號無法自主生產，高端產品的國產化是中國需要迫切解決的問題。

2.1 主鏈雙鍵聚合類高分子聚合物

將通過主鏈雙鍵聚合形成的高分子聚合物稱為主鏈雙鍵聚合類高分子聚合物，除了傳統的聚烯烴外，聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等含有不同側鏈基團的聚合物也歸為此類。該類聚合物是植介入領域非常重要的材料，可用作人工骨、介入型導管及人工器官等。

2.1.1 聚烯烴

聚烯烴是以乙烯、丙烯、α-烯烴和某些環烯烴為單體單獨聚合或共聚制得的聚合物，工業上常用的制備方法包括高壓法和低壓法，低壓法又包括溶液法、淤漿法和氣相法。由于具有成本低、原料充足、易加工成型、機械強度高、相對密度小等特點，聚烯烴成為產量最大、應用最廣泛的高分子材料，常用于機械、包裝、農業、電氣等領域［22］。部分聚烯烴由于自身結構和性能優勢，也可以制備醫用級產品，用于植介入等領域。

超高分子量聚乙烯（UHMWPE）通常指黏均分子量在1.5×106以上的聚乙烯，是一種無支鏈的線型聚合物。由于UHMWPE 的分子量很高，分子鏈間相互作用力很強，很容易形成高分子晶區，結晶度可達到90%以上，具有突出的耐磨性、自潤滑性和耐沖擊性，常被用于制造耐磨器件。同時UHMWPE 還具有良好的化學穩定性和機械強度，且衛生無毒，是一種優異的人工關節替代材料［23］。UHMWPE 用于人工關節已有約60 年的歷史，作為植入體時使用壽命一般為10 ～15 年，用γ 射線將UHMWPE 交聯輻照可以減弱它的分子鏈運動，有效提高耐磨性能，極大降低磨損速率，延長植入體使用壽命［24］。

聚四氟乙烯（PTFE）在保留了聚乙烯優勢的同時，還具有獨特的化學惰性、疏水性和自潤滑性，在體內不易被血液和組織液潤濕，因此可用于制造人工血管、人工肺氣體交換膜、人工十字韌帶等［25］。此外，PTFE 容易塑型，與人體組織的排異反應很少，并且力學性能與人體軟組織接近，內部的微孔結構允許周圍組織細胞進入生長，在美容整形領域有重要的應用價值，被廣泛應用于鼻部整形、眼部整形、牙周組織填充等。

聚丙烯（PP）是一種具有高度立體規整性的熱塑性塑料，可通過高壓蒸汽滅菌，具有良好的化學穩定性和機械強度，可用來制造人工肺、血液過濾網等。同時，由PP 單絲編織成的網片具有較強的張力和優異的組織相容性，是當前使用最廣泛的疝修補片專用料。為了提高它的抗菌性，科學家們還通過不同方法將銀納米顆粒鍍于PP 補片上，在體內展現出明顯的抗菌效果［26］。

2.1.2 其他類聚合物

PMMA 是一種無色、透明的聚合物，俗稱有機玻璃，透光率可達90%以上，是塑料中透光率最佳的材料之一。由于側鏈較大，PMMA 的黏度較高，是一種廣泛應用的塑料黏合劑。而且PMMA 質量輕、機械強度高、耐老化且生物相容性好，常被用于醫學領域，作為骨修補材料、骨水泥、假牙以及牙托等［27］。PMMA 骨水泥是臨床應用最廣泛的一種人工關節固定材料，從1951 年開始被使用，由固體粉末和液體兩部分制劑組成。固液兩相按一定比例混合后，在室溫下就會發生聚合反應，黏度逐漸變大，最終固化。固化前的骨水泥具有很好的流動性，可以通過注射器擠出至關節置換部位，從而將關節固定，使用壽命可達十幾至二十年［28］。但PMMA 固化會大量放熱，導致溫度過高，可能會對人體組織造成損害，且甲基丙烯酸甲酯單體殘留也對人體有一定的毒性。

聚氯乙烯（PVC）具有透明性較好、抗化學腐蝕性較強、韌性較高、成本低等優勢［29］，可作為植介入器械用于人體內，用作心導管、袋式人工肺、人工尿道等制品［30］。但是，PVC 對光和熱的穩定性差，通常需要加入穩定劑，否則長時間使用會發黃變脆。同時，氯乙烯單體殘留以及添加的增塑劑、穩定劑對人體都有較大毒性，因此，單體殘留控制技術及無毒助劑開發是PVC 用于醫衛材料的關鍵。

PVP 的溶解性優異，不僅可以溶于水，還可以溶于大部分有機溶劑。同時，PVP 還具有良好的生物相容性和生理惰性，不會對人的眼睛、皮膚等產生刺激，是國際倡導的三大藥用新輔料之一，在組織工程領域可用作玻璃體和角膜替代物［30］。

2.2 聚酯

聚酯是由多元酸和多元醇通過縮聚反應形成的聚合物，是目前研究較多、應用較廣的人工可降解高分子材料［31］，在醫學領域常用作骨替代材料、組織工程支架以及手術縫合線［32］。常用的聚酯類材料包括聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸（PLA）和聚己內酯（PCL）等。

PGA 又稱聚羥基乙酸，是結構最簡單的線型脂肪族聚酯，通常由乙交酯開環聚合得到。PLA與PGA 結構類似，一般是由丙交酯開環聚合得到。PGA 和PLA 具有優異的生物可降解性，在體內降解產生乙醇酸和乳酸，最終代謝產物為水和二氧化碳，不會對人體造成傷害，已被美國食品藥品監督管理局批準可用于人體。同時，PGA 和PLA 還具有良好的力學強度和加工性能，安全無毒，常被用于骨缺損修復材料誘導骨組織的再生，是較早用于醫學領域的可降解高分子材料［33］。由于PGA和PLA 的力學性能和降解速率有所差異，因此人們開發了PGA 和PLA 的共聚物（PLGA），通過調節兩組分的嵌段比例可以得到性質各異的聚合物材料，滿足不同藥物降解包衣材料的需求［34］。但乳酸類聚合物都具有疏水性，不利于細胞的黏附生長，與細胞的親和力較弱，限制了修復骨組織能力，通常需要通過分子改性或與其他材料摻雜提高修復性能。Zhang 等［35］將親水性聚乙二醇（PEG）鏈段引入PLGA 中，形成具有更好親水性和更快降解速率的三嵌段兩親性共聚物PLGA-PEGPLGA，之后將該共聚物與羥基磷灰石復合，通過3D打印制成三維多孔支架，用于骨缺損再生修復。大鼠長骨臨界缺損模型的修復實驗結果表明，這類支架具有突出的骨再生修復性能，生長因子用量少，可以顯著降低成本和減少副反應。

PCL 是一種半結晶型高分子聚合物，與其他聚酯材料相比，PCL 具有較低的玻璃化轉變溫度和熔點，室溫下為橡膠態。此外，PCL 易成膜，可與多種有機聚合物相容，具有良好的生物相容性，在體內可完全降解，同時還具有形狀記憶功能，因此被廣泛用于骨釘、醫療塑性材料和人造皮膚等［36］。

2.3 PA

PA 俗稱尼龍，是主鏈上含有重復酰胺鍵的聚合物的統稱。PA 有兩種合成方法，一種是由二元酸和二元胺通過縮聚反應合成，另一種是通過內酰胺開環聚合或氨基酸自縮聚合成。由于PA 主鏈上的酰胺基團可形成氫鍵，分子鏈排列較為整齊，因此PA具有較高的結晶度、力學性能、耐磨性和韌性，主要用于合成纖維［37］。在醫衛領域，PA 不僅可以用作手術縫合線，還可用作醫用球囊導管等各類介入型導管。

2.4 PU

PU 是主鏈上含有重復氨基甲酸酯基團的高分子聚合物，又稱為聚氨基甲酸酯，一般由多元醇和多異氰酸酯通過聚合反應生成［38］。根據多元醇結構的不同，PU 分為聚醚型和聚酯型兩大類。由于包含硬段和軟段兩種微觀結構，因此PU 具有機械強度高、彈性好、耐磨、耐久等特性，以及良好的生物相容性，廣泛應用于生物醫學領域，可用于人造皮膚、血管支架及心臟輔助器等。

2.5 PEEK

PEEK 是主鏈中含有兩個醚鍵和一個酮鍵重復單元的聚合物，是一種綜合性能優異的耐高溫高分子材料，可在240 ℃條件下長期使用。PEEK 可以通過親電取代和親核取代兩種方法制備，具有耐輻射、耐化學腐蝕、無毒、質輕等優點，且彈性模量與人體骨骼最為接近，已被廣泛應用于人造骨骼和牙齒等領域［39］，解決了傳統金屬合金植入物產生的應力遮擋問題。但PEEK 分子主鏈上的芳環結構使PEEK在具有耐高溫性能的同時，黏度較高，不易加工成型。

3 高分子/無機材料復合物

雖然醫用植介入高分子材料經過了長足發展，基本可以滿足臨床需求，但是人體組織器官的功能復雜多樣，單一高分子材料很難模擬全部功能，因此，需要與其他材料復合實現更多的生物功能。一些無機材料可以很好地滿足人體某些器官的特性，如導電性等，且很容易與高分子材料摻雜，因此高分子/無機材料復合物近年來在植介入領域受到了廣泛關注［40］。

3.1 導電材料

導電材料可以刺激細胞黏附、增殖、分化和遷移，從而進一步影響細胞活動和組織形成［41］。在人體組織中，神經、肌肉、肺、心臟、骨骼肌等都具有導電性。因此，為了更好地模擬這些組織的功能，導電材料常被摻雜在醫用高分子材料中，賦予醫用高分子材料導電性。碳納米管（CNTs）是由碳原子組成的中空納米結構，具有優異的機械性能和導電性。Crowder 等［42］通過靜電紡絲法制備了導電的PCL/CNT 復合物并將其用于心臟組織修復。當摻雜了3%（w）的CNTs 時，PCL/CNT 復合物展現出0.035 S/cm 的導電性，在直流電刺激下，人體間充質干細胞可以在該復合物支架中分化。Zhou 等［43］還將PCL/CNT 復合物用于神經修復（見圖3a），相比于純PCL 支架，PC-12 細胞在復合物支架中表現出更好的增殖和分化能力。

圖3 高分子/無機材料復合物支架的生物性能Fig.3 Biological properties of polymer/inorganic composite scaffolds.

3.2 生物活性陶瓷

人體骨骼通常是由膠原基質和生物活性陶瓷兩部分組成，其中，生物活性陶瓷包括羥基磷灰石、硫酸鈣和碳酸鈣等成分［44］。生物活性陶瓷不僅為骨骼提供了很高的力學強度，同時它釋放的鈣離子可以有效促進細胞增殖和分化，在骨再生過程中發揮著重要的作用。因此，生物活性陶瓷常被用來與高分子復合做成支架，進行骨缺損修復。研究表明，在兔子顱蓋骨缺損修復過程中，含有40%（w）羥基磷灰石納米顆粒的聚三亞甲基碳酸酯支架比含有20%（w）羥基磷灰石納米顆粒的支架具有更好的修復效果（見圖3b）［45］。此外，表面富集羥基磷灰石納米顆粒的高分子材料展現出更好的成骨分化潛能。

3.3 磁性納米顆粒

磁性納米顆粒在生物醫學領域應用廣泛，如熱療、磁共振成像、生物傳感、靶向藥物等，因此可以與生物高分子復合實現更多的功能［46］。常用的磁性納米顆粒包括金屬及其氧化物。Zhang 等［47］通過靜電紡絲法制備了摻雜Fe3O4的PCL-PEGPCL 聚合物體系（見圖3c），發現NIH 3T3 細胞在摻雜了Fe3O4納米顆粒的支架上有更好的黏附和分化能力。同時，復合體系還具有更低的毒性，在皮膚組織工程中有很好的應用前景。

4 結語

高分子材料的創新推動了醫療技術的進步與發展，在植介入領域，多功能高分子聚合物及其復合物已被廣泛應用，多項產品已通過認證并用于臨床，取得了理想的效果。同時，醫用植介入材料領域仍存在一些挑戰，能完全模擬人體器官功能的材料仍然有待開發，且材料植入人體后的長期潛在毒性也需要慎重考慮。對中國而言，大多數材料目前都已經實現自主合成，但是醫用高端材料的開發仍然存在明顯不足。醫用材料對合成工藝及技術都有嚴格的要求，這也是中國今后在醫用衛生材料領域需要攻克的重大難題。