基于數據挖掘技術探討中藥治療心腎綜合征的用藥規律

潘知玉 張一凡 張 琪 張 昱

1.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029；2.中國中醫科學院西苑醫院腎病科，北京 100091

心腎綜合征是指心臟、腎臟原發性功能障礙從而導致的另一器官功能損傷的臨床綜合征[1]。近年來，臨床上心腎綜合征的發病率逐步上升，美國腎臟病協會發布指南認為，與單純慢性腎病人群比較，合并心血管系統疾病的人群致死率高10～30 倍[2]，但目前對其的治療手段仍十分有限。中醫治療心腎綜合征有其獨特優勢，根據臨床表現，可以將其歸為“水腫”“喘癥”等范疇。本文基于數據挖掘技術，剖析心腎綜合征的臨床用藥規律，并探究其內在機制，歸納總結現代治療方法并預測新方，以期指導臨床。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“心腎綜合征”和“中醫”或“中醫藥”為檢索詞，在中國知網、萬方數據、維普中文期刊數據庫中檢索，檢索項為“主題”，年限為自建庫至2021 年8 月。

1.2 數據處理

1.2.1 納入標準 ①臨床診斷為心腎綜合征；②臨床資料為隨機對照試驗、病例報告、個案報道及專家經驗等；③干預措施為中藥，給藥方式為口服；④有確切的臨床療效。

1.2.2 排除標準 ①同一方劑加減藥量的保留基礎方；②多研究重復使用同一方劑、數據雷同的文獻只保留1 次；③沒有明確藥物組成及劑量。

1.2.3 規范中藥術語 以2015 版《中華人民共和國藥典》[3]為基礎，對納入文獻中的中藥名稱進行標準化規范。如“仙靈脾”統一規范為“淫羊藿”。

1.2.4 數據處理 將涉及的相關信息錄入Excel 表中，包括藥物名稱、劑量、治療原則等。所有數據的錄入均采用雙人記錄。

1.3 數據分析

1.3.1 分析軟件 采用中醫傳承計算平臺3.0。

1.3.2 分析方法 通過“方劑分析”模塊，對處方中的藥物、四氣、五味、歸經等進行了頻次分析，通過“關聯規則”功能，分析藥物之間的關聯規律，基于無監督熵層次進行聚類分析，得到新方并實現網絡可視化。

2 結果

檢索中國知網、萬方數據、維普中文期刊數據庫后共納入55 篇文獻。流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.1 用藥頻次分析

對納入59 首方劑進行用藥頻次統計，共有114 味藥，用藥頻次＞10 的藥物共21 味。見表1。使用較多的有利水藥如茯苓，補虛藥如白術、黃芪等，溫里藥如附子、肉桂等，活血化瘀藥如丹參等。

表1 治療心腎綜合征的藥物使用情況（頻次≥10）

2.2 性味歸經分析

對納入的59 首方劑進行四氣、五味、歸經統計分析，四氣以溫、寒為主，五味以甘、苦為主，歸經以脾、心、肺、腎經為主。見圖2～4。

圖2 四氣分布雷達圖

2.3 組方規律分析

對納入的方劑進行組方的關聯規則分析，設置“支持度個數”為18（約為整體數據的30%），“置信度”為0.75，得出以黃芪、茯苓、白術為核心的藥物規律網絡拓撲圖（圖5），組方藥物規律以茯苓、白術二藥同用為最高，其次為茯苓、黃芪，得到5 組使用頻次＞25 的核心藥組，見表2。在藥物關聯規則中，茯苓與其他藥物關聯性最強，如白術與黃芪同用時茯苓出現的可能性為100%，見表3。

圖3 五味分布雷達圖

圖4 歸經分布雷達圖

圖5 藥物規律網絡拓撲圖（支持度30%）

表2 組方藥物規律

表3 藥物關聯規則分析

2.4 聚類分析

運用Kmeans 算法+回歸模擬對納入處方進行聚類分析，設置聚類個數為3，得到3 個核心處方，分別為核心處方1：茯苓、附子、甘草、柴胡、黃芪；核心處方2：茯苓、白術、黃芪、附子、白芍；核心處方3：茯苓、山茱萸、白術、黃芪、澤瀉。見圖6。

圖6 方劑聚類分析圖

3 討論

心腎綜合征是2005 年初由荷蘭學者Bongartsz等提出的概念，至2010 年由改善全球腎臟病預后組織指明：心腎綜合征是指由心臟、腎臟原發性功能障礙從而導致另一器官急慢性損傷的臨床綜合征[4-5]。在臨床上心腎綜合征常表現為水腫、心悸、氣喘、乏力、少尿等，中醫里并無心腎綜合征的病名，可依據其癥狀、體征，歸屬于“水腫”“喘癥”等病癥范疇。目前醫家多從“心腎不交”理論出發進行治療[6-8]。“夫心者，火也；腎者，水也”[9]。《格致余論》中載有人之有生，心為之火，居上，腎為之水，居下；水能升而火能降，一升一降，無有窮已，故生意存焉[10]。心腎不交則諸癥生焉。《靈樞》曰：“腎足少陰之脈，起于小指之下，邪走足心，……其支者，從肺出絡心，注胸中。”[11]兩臟通過經絡在生理上相互聯系，病理上相互影響。

本研究通過檢索自建庫至2021 年8 月中國知網、萬方數據、維普中文期刊數據庫中關于中醫藥治療心腎綜合征的臨床文獻，共納入141 篇文獻，排除不符合條件的文獻后，余55 篇，共分析了59 個方劑。通過分析發現，排名前幾位的藥物為茯苓、白術、黃芪和丹參。心腎綜合征患者在臨床上常表現出水腫、心悸、尿少、乏力、畏寒肢冷等癥狀。古籍記載茯苓性平，味甘淡，有利水滲濕、健脾寧心之功，被廣泛地運用于水腫、小便不利等癥[12-14]。結合現代藥理研究更能證明其在心腎綜合征中使用的意義，有研究表明茯苓可下調AQP2 mRNA 的蛋白表達，同時下調血漿中精氨酸加壓素水平等物質的表達來改善心力衰竭大鼠尿儲留及心臟功能[15]。田婷等[16]研究發現茯苓皮乙醇提取物具有顯著利尿作用。心腎綜合征在臨床上也常表現出“喘癥”，楊婷等[17]研究發現茯苓可以明顯降低肺通透指數，證明茯苓可以改善大鼠上焦水飲內停癥狀。《醫學啟源》中載有白術除濕益燥，和中益氣……止渴，安胎。其味甘性溫，是燥濕利水的常用藥物[18-19]。黃芪是補氣之要藥，性微溫，味甘，歸屬于脾肺經。呂琴等[20]研究表明，黃芪中富含黃酮類及皂苷等成分，無論單用或復方使用都具備促進體內精微物質輸布，促代謝產物外排的功效。黃芪總皂苷具有正性肌力作用，能保護缺血缺氧心肌，其水煎劑具有保護腎臟并消除蛋白尿及利尿作用[21-22]，適用于心腎綜合征的患者。丹參味苦微寒，既可活血利水又能保護心臟，臨床上常用于活血及保護心臟[23-25]。四氣五味中以溫性藥和甘味藥居首位，其次分別為寒性藥及平性藥，歸經主要為脾經、心經和肺經。中醫學認為，水飲多因臟腑機能失調，氣化不利，水液停聚而成，與脾肺心腎的功能密切相關。《素問·至真要大論》說：“諸濕腫滿，皆屬于脾。”又如“治濕不理脾，非其治也”。肺為“水之上源”，肺氣宣發肅降，則津液得以正常輸布，即所謂“水精四布，五經并行”。心主血脈，心氣的推動及心陽的溫煦對全身之血脈有直接統領作用。通過對納入的方劑進行分析得出藥物之間關聯的緊密程度，根據拓撲圖可歸納出關聯最緊密的藥組為黃芪、茯苓與白術，出現次數最多的藥對為茯苓與白術，在白術和黃芪同時出現的情況下，一定會用到茯苓。結合心腎綜合征所表現出的水腫、胸悶、少尿、畏寒肢冷及乏力等癥狀及本研究結果可知現代醫家在臨床上多運用益氣溫陽利水法治療心腎綜合征。

運用Kmeans 算法+回歸模擬對納入的處方進行聚類分析可得到3 個核心處方，茯苓、附子、甘草、柴胡、黃芪；茯苓、白術、黃芪、附子、白芍；茯苓、山茱萸、白術、黃芪、澤瀉。對核心方進行分析后發現，心腎綜合征未來或可從真武湯中獲取治療靈感，組方上以利水藥為主，并配伍溫陽、補氣藥，佐以養陰、活血藥，以取陽復陰化水行之功。“太陽病發汗，汗出不解，其人仍發熱，心下悸，頭眩，身動，振振欲僻地者，真武湯主之”[26]。真武湯溫陽利水之功可用于治療陽虛水泛證，現代真武湯在臨床上常用于腎病綜合征、慢性腎炎、心力衰竭及心律失常等病[27-32]。方中的附子辛熱，主入心腎二經，能溫壯命火以化氣行水，散寒止痛，暖脾以溫運水濕，《本草匯言》謂其“乃命門主藥”，茯苓淡滲利濕，可助附子溫陽散寒，化氣行水。全方共奏溫陽利水之功，在用于治療心腎綜合征時可適當結合養陰、活血藥物，以取陽復陰化水行之功。

心腎綜合征是指由心臟或者腎臟原發功能障礙而導致另一器官急性或慢性功能損傷的臨床綜合征，目前的治療手段較為有限，中醫根據患者的臨床表現，將心腎綜合征歸為“水腫”“喘癥”等范疇，通過分析發現，臨床上論治心腎綜合征多從溫陽益氣利水的角度出發，并佐以養陰、活血藥物。用藥以茯苓、黃芪、附子為多。本研究對未來心腎綜合征的治療有一定的指導意義，但數據庫的樣本量有限，故本研究挖掘的藥對及核心方仍需臨床指導進一步驗證。