CHA2DS2-VASc評分、淋巴細胞計數及左心房內徑聯合預測非瓣膜性心房顫動病人左心耳血栓形成的價值

劉超茜，鄧俊萍

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是一類常見的室上性心律失常，隨著人口老齡化，心房顫動的發病率及患病率均不斷增加，我國35歲以上人群中心房顫動患病率為0.7%，80歲以上人群中心房顫動患病率上升到7.5%[1-2]。心房顫動是腦卒中和血栓栓塞的重要危險因素，心房顫動相關性卒中占所有心源性卒中的79%以上[3]。與無心房顫動者相比，心房顫動相關性卒中癥狀重，致殘率和病死率高，容易復發，給家庭和社會帶來了沉重的負擔[4]。左心耳(left atrial appendage，LAA)是心房顫動病人血栓形成的主要部位。左心耳內壁含有大量分布不均的梳狀肌及肌小梁，其表面結構不光滑，容易減慢血流速度，產生漩渦，是促使血栓形成的解剖基礎，90%的非瓣膜性心房顫動(non-valvular atrial fibrillation，NVAF)病人血栓位于左心耳[5]。經食道超聲心動圖(transesophageal echocardiography，TEE)是目前檢測左心耳血栓(left atrial appendage thrombo，LAAT)的金標準，其靈敏度為93%～100%，特異度為99%～100%[4]。TEE顯示的自發回聲顯影被認為是血栓前狀態或心耳內有血栓形成的主要影像學表現。心房顫動血栓栓塞的危險性目前已被廣泛認識，預防血栓形成是心房顫動管理的基石，但LAAT形成的預測因素研究尚未深入，值得進一步探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取山西醫科大學附屬臨汾醫院心內科2018年1月—2022年1月收治的行TEE檢查的NVAF病人402例，男238例，女164例，年齡26～84歲。納入標準：①符合NVAF診斷標準；②行TEE及經胸超聲心動圖(transthoracic echocardiography，TTE)檢查；③病例資料準確完整。排除標準：①瓣膜性心房顫動及人工瓣膜置換術后病人；②先天性心臟病、風濕性心臟病、原發性心肌病病人；③惡性腫瘤、血液系統疾病等慢性消耗性疾病病人；④病例資料不全及重復住院病人。

根據納入與排除標準，最終納入本研究共222例病人，男128例，女94例，年齡26～84(63.58±10.48)歲。根據TEE結果分為血栓組和非血栓組：左心耳探及血栓或緩慢血流回聲為血栓組，共43例；未見血栓形成或無異常血流回聲為非血栓組，共179例。

1.2 資料收集 ①臨床資料：通過我院住院系統收集所有病人的臨床資料，包括性別、年齡、心房顫動類型、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分及高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中等基礎疾病情況。②實驗室生化指標：纖維蛋白原、D-二聚體、超敏肌鈣蛋白、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、ALT/AST、總膽紅素、尿素氮、肌酐、尿酸、三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、甲狀腺素(TT4)、促甲狀腺素(TSH)、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血小板計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數等指標。③TTE和TEE結果：左心房內徑、左心室內徑、右心室前后徑及左室射血分數。

2 結 果

2.1 影響NVAF病人LAAT形成的單因素分析結果 血栓組與非血栓組年齡、持續性心房顫動、腦卒中、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分、左心房內徑、左室射血分數、淋巴細胞計數比較差異均有統計學意義(P<0.05)；性別、高血壓、糖尿病、D-二聚體、總膽紅素、低密度脂蛋白、ALT、ALT/AST、冠心病病史、左心室內徑、右心室前后徑、纖維蛋白原、超敏肌鈣蛋白、TT3、TT4、TSH、AST、尿素氮、肌酐、尿酸、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、血小板計數、中性粒細胞計數、中性粒細胞/淋巴細胞比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 影響NVAF病人LAAT形成的單因素分析結果

(續表)

2.2 影響LAAT形成的多因素分析 將單因素分析中P<0.2的指標作為自變量，以是否形成LAAT為因變量，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，淋巴細胞計數、左心房內徑、CHA2DS2-VASc評分為LAAT形成的獨立影響因素。詳見表2。

表2 LAAT形成的多因素Logistic回歸分析結果

2.3 CHA2DS2-VASc評分、淋巴細胞計數及左心房內徑三者聯合預測NVAF病人LAAT形成的ROC曲線結果 ROC曲線分析顯示，左心房內徑預測NVAF病人LAAT形成的AUC為0.753[95%CI(0.674，0.833)]，左心房內徑取最佳截斷值41.5 mm時，靈敏度為81.0%，特異度為67.6%；CHA2DS2-VASc評分的AUC為0.751[95%CI(0.658，0.845)] ，取最佳截斷值4.5分時，靈敏度為54.8%，特異度為90.3%；淋巴細胞計數AUC為0.593[95%CI(0.496，0.689)] ，取最佳截斷值1.45×109/L時，靈敏度為69.0%，特異度為13.6%，三者單獨預測血栓形成的AUC比較差異無統計學意義。三者聯合預測LAAT形成的AUC為0.820[95%CI(0.743，0.897)]，靈敏度為83.3%，特異度為73.3%。三者聯合預測較單獨預測時AUC及靈敏度、特異度更高，有更好的血栓預測價值。詳見表3、圖1。

表3 CHA2DS2-VASc評分、淋巴細胞計數、左心房內徑及三者聯合預測LAAT的ROC曲線結果

圖1 CHA2DS2-VASc評分、淋巴細胞計數、左心房內徑及三者聯合預測LAAT的ROC曲線圖

3 討 論

心房顫動血栓的形成機制較復雜，目前認為有3個方面：①血流動力學紊亂；②血管內皮功能異常；③血液成分改變，稱為Virchow三聯征[6]。三者相互作用，共同導致了血栓的形成。心房顫動發作時心房無法有效收縮，心室舒張功能受限導致心房淤血，增加了血栓形成的風險[3]。

CHA2DS2-VASc評分是2012年歐洲心臟病學會(ESC)提出的預測心房顫動病人卒中風險的評價工具，是指導臨床抗凝治療的重要依據。Liu等[7]研究證明，與無血栓病人相比，有血栓病人的CHA2DS2-VASc評分更高，并且該評分是心房顫動血栓形成的獨立危險因素，這與本研究結果一致。盡管有大量研究支持CHA2DS2-VASc評分的可行性，但其仍存在許多局限性。該評分主要根據歐洲病人的資料提出，包含了年齡、女性、心力衰竭、高血壓、糖尿病、腦卒中等危險因素，有一定的風險識別能力，但亞洲和歐洲人的血栓栓塞類型存在一定差異，因此，該評分應用于我國心房顫動診療的臨床適用性尚不明確[8]。在本研究中該評分預測特異度為90.3%，但靈敏度為54.8%，不能很好地預測左心耳的血栓形成狀態。Tiver等[9]把CHA2DS2-VASc評分與其他心房顫動負荷數據相結合時，可提高其特異度，提示除了現有的預測模型外，還應充分權衡其他生化檢驗、影像學標志物，以量化心房顫動病人血栓形成的風險[10-11]。

大量臨床研究已經證實左心房炎癥與心房顫動的發病及預后密切相關，但其病理生理機制尚不清楚[12]。目前，有研究指出心外膜脂肪組織可能是心房顫動病人心房炎癥的重要來源。心外膜脂肪中富含較多脂肪因子和炎性細胞因子，容易導致異常膠原纖維沉積，加速心房纖維化的重塑過程，導致不穩定電傳導，誘發心房顫動[13-15]。

本研究認為，淋巴細胞減少是導致心房顫動病人LAAT形成的獨立危險因素，這與Ibebuogu等[16]的研究結果一致。淋巴細胞在機體免疫及氧化應激中發揮重要作用，淋巴細胞計數下降是許多疾病不良預后的獨立危險因素[12，17]。在某些急性病理條件下，機體會產生炎癥反應和氧化應激反應，期間由于淋巴細胞數量減少，白細胞亞型之間平衡發生變化，引起中性粒細胞、單核巨噬細胞等計數增加[14，17]。紊亂的炎性細胞釋放大量細胞因子和趨化因子，促使心房重塑和纖維化過程加劇，導致內皮功能障礙，誘發并加重心房顫動[18-19]。同時，心房顫動病人內皮細胞的損傷活化會激活血小板聚集和凝血級聯反應，使心房肌形成高凝狀態，加速心房顫動血栓的形成[20]。因此，抑制炎癥的發展可顯著降低心房顫動患病率和并發癥發生率。淋巴細胞減少或功能下降可能是預測LAAT形成的早期危險信號，加強對該指標的重視，可及時評估血栓形成的風險。但本研究中淋巴細胞計數單獨預測LAAT形成時AUC為0.593[95%CI(0.496，0.689)]，可聯合其他指標共同預測，提高其靈敏度與特異度。

除炎癥引起的心房纖維化外，心房擴張也是心房顫動發病的重要結構基礎，兩者相互作用，使心房顫動得以持續進展。在Nattel等[20]的心房纖維化相關實驗模型中，左心房反流和內徑增大可加速纖維化進程，心房增大及肌纖維化會導致異常電活動，從而促發心房顫動。本研究認為，左心房內徑增大是心房顫動血栓形成的獨立危險因素。心房顫動會導致病理性心房擴大，增大的心房失去了正常節律，舒張期縮短，射血功能減低，血流速度減慢、渦流增加，出現血流淤滯，易于血栓形成[21]。同時，心房纖維化和內徑增大亦會誘發炎性遞質釋放，引起心內膜損傷、血液黏度增加，引發血栓形成[22]。

CHA2DS2-VASc評分、淋巴細胞計數及左心房內徑均為心房顫動血栓形成的獨立危險因素，但本研究中三者單獨預測血栓形成時，CHA2DS2-VASc評分靈敏度較低，淋巴細胞計數及左心房內徑特異度較低，三者聯合預測LAAT形成的AUC為0.820[95%CI(0.743，0.897)]，取最佳截斷值時，靈敏度為83.3%，特異度為73.3%。相比單獨預測，三者聯合預測時AUC更大，有較高的預測價值。

值得注意的是，本研究單因素分析顯示，持續性心房顫動、腦卒中病史、HAS-BLED評分、年齡、左室射血分數與LAAT形成相關(P<0.05)，但經Logistic回歸分析排除其他因素的影響后，上述指標尚不能認為是血栓形成的獨立危險因素(P>0.05)。

綜上所述，本研究從臨床資料、生化檢驗、超聲心動圖檢查3個方面分析了LAAT形成的可能影響因素，CHA2DS2-VASc評分、淋巴細胞計數和左心房內徑作為心房顫動治療中常規的分析指標，來源廣、易獲得且不增加病人額外的經濟負擔，可以作為預測和評估心房顫動病人血栓形成的指標，三者聯合預測減少了單一指標預測的局限性，具有更高的預測價值。但本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究是一項回顧性研究，病人的資料收集可能不全面，未考慮病人前期不同的治療情況對研究結果產生的影響。其次，病人較單一，TEE均為擬行射頻消融術病人的術前檢查。關于心房顫動病人LAAT形式的預測指標還有待更大規模的前瞻性研究來進一步探討，為心房顫動病人血栓形成的預防及早期診斷提供新的思路。