術前不同途徑新輔助化療聯合腹腔鏡手術治療直腸癌近遠期效果臨床研究

王德康，魯信軍，李 浩

(安康市中醫醫院，陜西 安康 725000)

直腸癌是一種乙狀結腸和直腸交界部位至齒狀線間發生癌變的消化系統惡性腫瘤。截止2020年結直腸癌發病率和病死率均已超過胃癌，成為發病率位居全部癌癥第三位，病死率位于全部癌癥病死率第二位的癌變類型[1]。與胃癌相似，早期直腸癌并無明顯癥狀，多數患者再出現典型癥狀時已進入中晚期，導致治療難度增大。自2009年開始，美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推薦，若非存在相關禁忌證，已進入中晚期的(Ⅱ-Ⅲ期)直腸癌均可選擇新輔助化療與手術聯合的方式進行治療[2]。術前新輔助化療有助于降低腫瘤負荷，擴大手術指征，改善手術條件，提高腫瘤病灶切除成功率[3]。目前，臨床存在全身靜脈和動脈介入兩種化療用藥途徑[4]。以往報道指出，相較于靜脈給藥，動脈介入式化療安全性更優[5]，但尚缺少關于兩種給藥途徑對機體腫瘤標志物和遠期生存率影響的數據報道。為提高中晚期直腸癌手術治療效果，延長患者生存期，提高其生存質量，本研究對動脈介入和靜脈兩種新輔助化療途徑的近期和遠期療效進行了比較，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2018年12月預在本院接受手術治療的80例中晚期直腸癌患者為研究對象。病例納入標準：經影像學檢查和組織病理學檢查確診為直腸癌；臨床分期Ⅱ-Ⅲ期；年齡≤65歲，卡氏功能狀態評分(Karnofsky Performance Status，KPS)≥70分；未出現肺轉移和肝轉移；美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅰ-Ⅱ級；入組前未接受過相關放化療；患者或家屬知情同意。排除標準：合并凝血系統或免疫系統疾病；合并嚴重肝腎等臟器功能異常；有過敏史或為過敏體質；合并手術部位或全身性感染；合并其他部位惡性腫瘤；精神異常，無法配合治療。選擇隨機硬幣投擲法將納入者分為靜脈組(38例)和動脈組(42例)。靜脈組男22例，女16例；年齡42～63歲，平均(53.71±5.10)歲；臨床分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期19例；分化程度：高分化13例，中分化16例，低分化9例；癌變類型：腺癌33例，印戒細胞癌5例；病灶部位：高位18例，低位20例。動脈組男25例，女17例；年齡41～64歲，平均(54.63±5.07)歲；臨床分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期24例；分化程度：高分化13例，中分化19例，低分化10例；癌變類型：腺癌37例，印戒細胞癌5例；病灶部位：高位22例，低位20例。兩組上述資料間比較差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 術前化療：對照組第1天靜脈滴注50 mg奧沙利鉑(國藥準字H20031048)，第1天和第2天滴注100 mg氟脫氧鳥苷(國藥準字H12020959)及絲裂霉素(10 mg，國藥準字J20100139)進行化療。動脈組行Seldinger股動脈穿刺，穿刺插管成功后，數字減影血管造影技術指導下，分別向腫瘤病灶的主要滋養動脈(高位直腸癌為直腸上動脈，低位加選雙側髂內動脈)和肝動脈中灌注奧沙利鉑(50 mg)、氟脫氧鳥苷(100 mg)和絲裂霉素(10 mg)，所有藥物均用無菌生理鹽水稀釋至100 ml，在20～30 min完成注射，完成藥物注射后選用超液化碘油做栓塞劑封堵血管。化療4周一療程，兩組均持續化療3個療程后進行手術治療。

1.2.2 手術治療：納入者均接受腹腔鏡下直腸癌根治術，常規備皮消毒，氣管插管全麻，取截石位。選擇臍環上緣為手術切口，做2～3 cm的切口，建立氣腹，置入腹腔鏡；隨后以麥氏點為入口，超聲刀打開結腸左側腹膜，從根部對后腸系膜下動靜脈進行解剖分離，并對直腸系部位切除腫瘤病灶(與肛門間距≤8.0 cm者，以距離病灶遠端3.0 cm處為切緣，否則選擇距離病灶遠端5.0 cm處為切緣)，500 ml無菌水對切緣部位腸腔進行清潔，切斷腸腔，取出腫瘤病灶，清掃周圍淋巴結；之后于腹腔鏡指引下向肛門置入吻合器，行結腸-原肛管/直腸吻合，擱置引流管。術后均接受相同方案持續化療4～6個周期。

1.3 觀察指標 ①統計兩組手術時間、術中出血量、術后首次肛門排氣時間。②分別留取兩組治療前、術前和治療后(治療結束1周)時的靜脈血樣，離心分離，酶聯免疫法測定其血清癌胚抗原(Carcino-embryonic antigen，CEA)、糖類抗原242(Carbohydrate antigen 242，CA242)和CA19-9。③手術滿意度評價：理想，病灶切除干凈，肉眼觀察基本無殘留；基本切除，90%以上病灶被切除，殘余病灶直徑不足1.0 cm；大部分切除，病灶切除率75%～90%，殘余直徑1.0～2.0 cm；不滿意，病灶切除率不足75%，殘余直徑>2.0 cm[6]。④術后均完成隨訪調查，第1、2年均每間隔3個月定期入院門診復查；第3年通過電話或微信語音隨訪。隨訪以術后化療結束作為觀察起點，以2021年12月31日為終點，記錄兩組無瘤生存時間和總生存時間，其中無瘤生存時間以臨床檢查無局部復發或遠處轉移作為終點時間，總生存時間以因腫瘤復發或轉移所致死亡或失訪為終點事件。

2 結 果

2.1 兩組患者基本手術情況比較 見表1。兩組手術時間、術中出血量、淋巴清掃數目和術后首次排氣時間比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。

表1 兩組患者基本手術情況比較

2.2 兩組患者手術切除情況比較 見表2。動脈組腫瘤病灶切除總體效果明顯優于靜脈組(P<0.05)，尤其動脈組病灶理想切除率顯著高于靜脈組(χ2=4.825，P<0.05)。

表2 兩組患者手術切除情況比較[例(%)]

2.3 兩組患者腫瘤標志物表達水平變化比較 見表3。組內比較：與治療前相比，兩組術前的血清CEA、CA242、CA19-9水平均顯著下降，且治療后顯著低于術前(均P<0.05)。組間比較：治療前，兩組血清CEA、CA242、CA19-9水平間比較差異無統計學意義(均P>0.05)，但動脈組術前和治療后的血清CEA、CA242、CA19-9水平顯著低于靜脈組(均P<0.05)。

表3 兩組患者腫瘤標志物表達水平變化比較

2.4 兩組患者遠期隨訪結果比較 兩組患者均完成術后隨訪，動脈組隨訪3年的無瘤生存率為88.10%(37/42)，總生存率為78.57%(33/42)；靜脈組無瘤生存率為71.05%(11/38)，總生存率65.79%(25/38)，兩組間比較差異無統計學意義(χ2=3.622、1.635，均P>0.05)；但Kaplan-Meier 法分析顯示，動脈組隨訪3年的無瘤生存期和總生存期明顯長于靜脈組(Log Rank χ2=4.086、3.876，均P<0.05)。

3 討 論

直腸癌是直腸部位細胞中基因表達異常所致惡性腫瘤[7]，臨床以手術聯合放化療方式進行中晚期直腸癌治療。近年來，隨著微創技術更新和快速康復理念的普及，腹腔鏡手術已成為手術外科發展的主要趨勢[8]。與傳統開腹式直腸癌根治術相比，腹腔鏡手術治療不僅創傷小，對胃腸和肛腸功能影響小，且腫瘤切除療效確切，顯著降低術后并發癥，提高患者遠期生存率[9-10]。術前實施新輔助化療成為近年腫瘤外科研究熱點。相對于術后化療，術前對直腸癌患者實施新輔助化療可縮小腫瘤病灶，減小病灶向腸壁的浸潤，減輕腫瘤與周圍組織的粘連，有助于病灶的R0級切除[11]；同時還可減小癌變部位微血管密度，降低淋巴結的受侵率，提高術中淋巴結清掃效率，降低腫瘤轉移風險[12-13]。

目前，對于新輔助化療存在全身靜脈滴注和動脈灌注兩種藥模式。以往相關報道數據分析顯示，在新輔助化療中，相較于全身靜脈滴注用藥，介入式動脈灌注用藥能有效減輕化療性毒副反應，提高惡性腫瘤的手術切除效果[14-15]。本研究經過觀察顯示，兩組手術時間、術中出血量、淋巴結清掃數目和術后首次排氣時間差異無統計學意義，與以往宮頸癌中的報道結果相似[4]。分析原因，影響手術時間等操作情況的因素主要分為主觀因素和客觀因素兩方面，客觀因素包括病灶的具體位置、病理分期等，而兩組基線資料顯示，病灶位置、分期等情況差異無統計學意義，排除了客觀因素對手術操作的影響；操作者基本職業素養是重要主觀因素，本研究中納入有關手術均由同一組外科醫師完成，操作者具備扎實的消化系統解剖學知識和豐富的臨床實踐經驗，消除了人員的主觀因素影響。CEA、CA242、CA19-9均是臨床研究較多而透徹的腫瘤標志物，其異常表達水平與腫瘤惡性病變程度密切相關，在腫瘤診斷、臨床效果預測和評價中具有重要價值[16-17]。本研究觀察顯示，動脈組病灶切除效果明顯優于靜脈組，尤其病灶的理想切除率明顯高于靜脈組，術前和治療后血清CEA、CA242、CA19-9水平明顯低于靜脈組，術后3年無瘤生存時間和總生存時間明顯長于靜脈組(均P<0.05)。表明，術前經過動脈灌注方式進行新輔助化療，有助于提高腹腔鏡手術治療直腸癌的近、遠期效果。分析原因，動脈組選擇腫瘤病灶的主要滋養動脈血管作為藥物灌注途徑，可將腫瘤病灶周圍藥物濃度提高至全身靜脈用藥的9～68倍[18]；同時，通過動脈給藥會出現“首過效應”，減少化療藥物在全身循環中與血漿蛋白的結合，避免了藥物經過肝腎組織時被破壞或排泄，從而提高藥物利用率[19]，增強了其殺死腫瘤細胞、減輕腫瘤病灶與周圍組織粘連作用，降低了腫瘤細胞的代謝和對腫瘤標志物的表達，提高了腫瘤病灶切除的滿意度。此外，動脈灌注后行超液化碘油封堵灌注血管，一定程度上延長藥物在局部的作用時間，增強藥物藥效，且封堵血管可阻斷腫瘤病灶的血供，促使腫瘤細胞的缺血缺氧性凋亡，增強化療效果[20]。

綜上所述，與全身靜脈式輔助化療相比，直腸癌腹腔鏡手術治療前給予動脈介入式新輔助化療能有效抑制相關腫瘤標志物表達，提高病灶手術切除效率，延長術后復發轉移時間和生存時間。