前列地爾聯合硫辛酸治療糖尿病足的療效及安全性

牛洪順 (天津市第三中心醫院分院藥劑科，天津 300250)

糖尿病足為糖尿病嚴重外周血管并發癥之一，發病機制多為血糖長期升高對微血管的損傷，如未得到有效治療可導致感染、壞疽，甚至需要截肢進行救治[1-3]。目前，糖尿病足尚無標準治療方案，硫辛酸為糖尿病足常用藥物，其為強力抗氧化劑，可降低機體氧化應激損傷，改善外周血管病變程度，但單一用藥療效欠佳，部分患者糖尿病足病情難以完全控制[4]。前列地爾又名前列腺素E1，是廣泛存在于體內的生物活性物質，具有抗凝、抗炎、改善血液微循環的作用，目前前列地爾聯合硫辛酸治療糖尿病足的機制尚未完全明確。本研究旨在分析糖尿病足患者經前列地爾聯合硫辛酸治療的療效和安全性，為糖尿病足治療方案的選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2019年6月～2021年11月本院收治的糖尿病足患者96例為研究對象，隨機分為聯合組與對照組各48例。對照組男28例，女20例；年齡45～73歲，平均(66.31±5.28)歲；糖尿病足嚴重程度[5]：輕型37例，重型11例。聯合組男25例，女23例；年齡44～75歲，平均(66.49±5.34)歲；糖尿病足嚴重程度：輕型35例，重型13例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準，且患者均知情同意。納入標準：糖尿病足診斷符合《糖尿病足與相關并發癥的診治》[6]中標準者；無骨質疏松、肢體殘疾者；無精神障礙，能夠配合治療者；無嚴重感染、惡性腫瘤者。排除標準：凝血功能異常及自身免疫性疾病者；合并肝腎功能障礙者；有足部皮膚病史者；行手術治療者等。

1.2方法：對照組接受硫辛酸注射液(西安漢豐藥業有限責任公司，國藥準字H20203241，6 ml∶0.15 g)治療，0.6 g溶于250 ml生理鹽水，靜脈滴注，1次/d；聯合組接受前列地爾注射液(本溪恒康制藥有限公司，國藥準字H20093174，1 ml∶5 μg)聯合硫辛酸注射液治療，硫辛酸注射液用量同對照組，前列地爾注射液20 μg溶于25 ml生理鹽水，緩慢靜脈注射，1次/d。兩組均治療2 w。

1.3觀察指標：①臨床療效：治療2 w后，根據《糖尿病足與相關并發癥的診治》將臨床療效分為3個等級，顯效：患者糖尿病足的臨床癥狀消退，潰瘍創面明顯愈合>80%；有效：患者糖尿病足臨床癥狀得到一定改善，50%<潰瘍創面愈合≤80%；無效：臨床癥狀無顯著改善，甚至加重，潰瘍創面愈合≤50%，甚至增加。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。②氧化應激：治療前、治療兩周后，采集兩組空腹靜脈血3 ml，離心分離血清，3 000 r/min，10 min，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)水平試劑盒購自北京貝爾生物工程股份有限公司。③炎性因子：同②制備血清，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清中C-反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)水平，試劑盒購自上海酶聯免疫生物科技有限公司。④創面愈合：同②制備血清，基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)、胰島素樣生長因子(IGF-1)水平、纖維蛋白肽A(FPA)水平，試劑盒來自美國B&D公司。

1.4統計學方法：采用SPSS21.0統計學軟件進行t檢驗與χ2檢驗。

2 結果

2.1兩組臨床療效比較：治療2 w后，聯合組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2兩組氧化應激及創面愈合指標比較：與治療前比較，治療2 w后兩組血清SOD、GSH-PX水平升高，聯合組更高，差異有統計學意義(P<0.05)；治療2 w后兩組血清MDA均降低，且聯合組更低(P<0.05)。見表2。

表2 治療前、治療2 w后兩組氧化應激及創面愈合指標比較

2.3兩組炎性因子比較：治療2 w后，兩組血清CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前降低，且聯合組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前、治療2 w后兩組炎性因子比較

2.4兩組創面愈合指標比較：與治療前比較，治療2 w后兩組血清IGF-1水平升高，聯合組更高，差異有統計學意義(P<0.05)；治療2 w后兩組血清FPA、MMP-2水平均降低，且聯合組更低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 治療前、治療2 w后兩組創面愈合指標比較

3 討論

糖尿病足患者足部微循環受阻，患者可表現出間歇性跛足、靜息痛等癥狀，嚴重影響患者生活質量，嚴重者甚至可能產生壞疽，致殘率、致死率均較高，探究糖尿病足的有效治療方案及其機制為臨床關注的熱點，可為糖尿病足臨床治療方案的選擇提供依據。

硫辛酸為糖尿病足基礎用藥，具有抗氧化、改善機體氧化應激的作用，但仍無法完全改善糖尿病足患者外周血管微循環障礙的病機[7-8]。前列地爾是以脂微球為藥物載體的靜脈注射用藥物，為臨床常用血管活性藥物之一，可解除糖尿病足血管痙攣，保護微循環，亦可有效地擴張血管，促進足部血流增加；還可促纖溶和溶栓，抑制血小板凝集，降低血液黏稠度，預防缺血、缺氧狀態下血小板聚集[9-10]；還可能抑制去甲腎上腺素的釋放，保持動脈內膜完整性，降低其對平滑肌收縮的誘導作用，能較好地改善血供，保護足部功能，最終改善糖尿病足病損處血液循環，降低再灌注損傷，產生擴張血管效應，促進創面愈合，降低足部動脈痙攣，使缺血區域血流增加，改善糖尿病足臨床癥狀[11-13]。本研究結果顯示，治療2 w后，聯合組總有效率在兩組中更高，提示前列地爾聯合硫辛酸治療糖尿病足療效確切，與董晶瑩等[14]研究結果類似。

SOD、GSH-PX為機體抗氧化因子，MDA為活性氧簇誘導脂質過氧化產物，IGF-1具有促進聚葡萄糖胺等細胞外基質再生的作用，而MMP-2、FPA則可分解細胞外基質，CRP、IL-6、TNF-α均為臨床常見炎性因子，研究顯示，其在糖尿病足發生及發展中均發揮著重要作用[15]。本研究進一步對其治療機制進行分析，結果顯示，治療2 w后聯合組血清SOD、IGF-1水平更高，血清MDA、MMP-2、CRP、IL-6、TNF-α均更低。分析其原因為，前列地爾可通過抑制血栓素A2的合成及分泌，減少血小板合成和釋放生理性止血物質血栓烷，以抑制血小板凝集及免疫復合物合成，減輕血栓形成從而擴張糖尿病足微血管，提高血流量，進而減輕組織細胞損傷程度，降低CRP、IL-6、TNF-α等炎性因子水平；可活化內皮型一氧化氮合酶進而促進血管舒張，并降低血管平滑肌細胞內游離鈣離子濃度，防止血管過度收縮發生缺血事件，控制缺氧所致氧化應激爆發[16]；還可加速超氧化陰離子、炎性因子的代謝，穩定損傷細胞的細胞膜和溶酶體膜，抑制細胞損傷對炎性因子釋放的促進作用，減少氧自由基的產生，改善神經周圍營養支持，繼而促進IGF-1釋放，并抑制MMP-2表達，減少組織病理性損傷重建，有效改善創面愈合情況[17-18]。

綜上所述，前列地爾聯合硫辛酸治療糖尿病足療效確切，可能與其調節機體氧化應激、炎性反應及創面愈合指標有關，值得臨床進一步研究與應用。但本研究為樣本量有限的單中心研究，前列地爾聯合硫辛酸治療糖尿病足的效果及機制仍有待進一步進行大樣本量、多中心研究予以驗證。