運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子的文獻計量學分析

唐韶慨，耿元文，林琴琴，李若明，王柏慧，余一榮，李 浩

體力活動缺乏是當今社會存在的普遍問題，世界衛生組織早在2002年已將其列為導致發達國家人口死亡的主要原因之一［1］。運動作為一種疾病非藥物干預手段，具有便捷、經濟、安全及高效等優勢，其健康促進效應已得到廣泛認可，但具體機制尚未闡明。運動健康促進效應是一種涉及神經—內分泌—代謝—免疫等多個系統的全身性保護效應，其核心是通過運動產生的缺氧、氧化應激和機械力刺激（例如血流加速）等激活機體內源性保護機制［2］。新興研究表明，運動可誘導多種組織和器官分泌“運動因子（Exerkine）”參與代謝保護，展示出組織器官間“相互作用”在運動健康促進效應中的重要性與可能性［3］。

Pedersen等于2004年正式提出“運動因子”一詞，肌肉收縮時產生的白細胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）為首個被人們確定的運動因子［4］。Safdar等于2016年提出此概念，即運動可誘導骨骼肌和其他器官釋放的抗凝血肽、核酸及代謝物等物質可進入細胞外液或血液中，以自分泌信號實現細胞自身“自我對話”，也可以旁分泌信號和內分泌信號分別與鄰近和遠處器官（組織）的細胞進行交互作用，其中肌肉、肝臟、脂肪的運動因子研究較為廣泛［5］。近年來，運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子的相關研究以藥物靶點篩選和疾病診斷及預防為研究導向，取得了長足的進步與發展。研究證實，肌肉運動因子卵泡抑素樣蛋白1可以抑制細胞凋亡和炎癥反應［6］；脂肪運動因子愛帕琳肽可以促進血管生成［7］；肝臟運動因子胰島素樣生長因子-1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）可以提高能量代謝［8］和降低血糖［9］，說明肌肉、肝臟、脂肪的運動因子可能作為疾病的潛在治療靶點，對機體發揮保護效應。此外，運動可調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子水平，預防多種代謝性疾病或延緩其過程。運動可顯著增加1型糖尿病兒童血液中脂聯素（Adiponectin，ADPN）水平，下調糖化血紅蛋白（Glycated hemoglobin，HbA1C）水平，明顯增強下肢肌力，增加胰島素敏感性［10］；可刺激骨骼肌分泌IL-6、鳶尾素、IGF-1和成纖維細胞生長因子2（Fibroblast growth factor，FGF2），能夠對抗由于感染引起的急性炎癥和由于缺乏運動、衰老或代謝紊亂引起的慢性低度炎癥，延緩肌肉減少癥［11］。鑒于此，本研究對國內外關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子的相關研究現狀及熱點進行文獻計量學研究，以期為今后開展運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子的相關研究提供參考。

1 研究方法

1.1 文獻來源

關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的文獻資料來源于國內“CNKI”中文期刊數據庫（166篇）和國外“Web of Science（WoS）”核心合集數據庫（632篇）。由于Pedersen于2004年正式提出“Exerkine”概念［4］，因此檢索時間均設置為2004年1月1日至2020年12月25日。在“CNKI”中文核心期刊數據庫的檢索詞為“運動”或“身體活動”，并在上述檢索結果中增加檢索詞“肝臟運動因子”或“肌肉運動因子”或“脂肪運動因子”或“運動因子”進行檢索，檢索范圍為北大核心期刊。在“WoS”的核心合集數據庫的檢索詞為“ExerciseOR TrainingOR Sport”AND“Myokines OR Adipokines OR Hepatokines OR Exerkines”，檢索范圍為SCI-E和SSCI期刊。

1.2 分析工具

本研究對中文文獻采用“CNKI”期刊檢索系統中“可視化分析”功能進行計量分析；對外文文獻以“純文本”格式導出并保存，采用“Cite Space V5.7.R4.64bit”軟件對保存文獻進行圖譜繪制與分析［12］。

1.3 知識圖譜分析指標

閱讀“CNKI”圖譜時，“圓點”代表關鍵詞，“圓點”間連線越粗表示各關鍵詞之間共現次數越多，“圓點”面積越大代表關鍵詞出現頻次越高。閱讀“Cite Space V”圖譜時，時間分區為1，圖譜中節點表示每個國家（地區）或關鍵詞，節點面積越大代表每個國家（地區）發文頻次或關鍵詞出現頻次越高，節點間連線的粗細表示合作關系或共現關系強弱。中心性是衡量節點在圖譜網絡中重要性的關鍵指標，其數值大小表示與其他節點聯系的緊密程度［13］。

2 研究結果與分析

2.1 國內關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子的研究進展

2.1.1 國內關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的發文量分布

在“CKNI”數據庫中分析檢索結果，得到出版年發文情況如圖1所示。我國在運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究中的首篇文獻為孫佛曉等于2004年在《中國臨床康復》雜志發表的《運動和細胞因子》。該文綜述了細胞因子的分子生物學特性、運動中細胞因子的變化特點及運動調控細胞因子水平變化的可能機制，證實單核細胞、氧自由基、內毒素血癥及肌肉損傷與運動中及運動后細胞因子水平變化密切相關［14］。2004—2020年間運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子的相關研究共發文166篇，年發文總體呈緩慢上升趨勢，其中2020年發文量最多（19篇）。

圖1 國內關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的發文量統計結果

2.1.2 國內關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子的研究熱點

關鍵詞是研究內容的核心及凝練，其出現頻次越多表示相關研究內容為此領域的研究熱點［15］。在“CNKI”可視化分析功能中設置出現頻次為“10”，得到國內關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的關鍵詞共現圖譜（見圖2）。由圖2可知，在共現強度方面“胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）”與“脂肪組織”之間共現強度最強，共現次數為13次。其他關鍵詞共現強度相對較弱，共現次數均小于10次。在出現頻次方面IR“圓點”面積最大，出現頻次為36次；有氧運動出現頻次位列第2（26次）；脂肪組織（20次）、運動訓練（19次）、跑臺運動（18次）和大鼠骨骼肌（17次）等關鍵詞“圓點”面積相當，出現頻次次之。由圖2可知，當前國內運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子的相關研究范疇較廣，研究熱點主要集中在以下3方面。

圖2 國內關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的關鍵詞共現圖

2.1.2.1 熱點Ⅰ：有氧運動調控脂肪運動因子改善IR

IR是指正常劑量的胰島素產生低于其正常生物學效應的一種狀態，主要表現為胰島素作用的靶組織和靶器官葡萄糖攝取能力下降，IR通常與心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）、肥胖、癌癥和2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）等疾病的發生發展密切相關［16］。有研究發現，有氧運動可顯著降低肥胖青少年血清IL-1、IL-6及腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor，TNF-α）水平，改善肥胖青少年脂肪堆積及IR［17］。動物實驗證實，有氧運動可顯著上調高脂飲食誘導的IR大鼠肝臟鋅-α2-糖蛋白和過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α（Peroxisome proliferator-ac-tivated receptor gamma coactivator，PGC-1α）表達，刺激脂肪分解，改善大鼠血脂代謝和IR狀態［18］。有氧運動可顯著降低老年肥胖IR大鼠血清及脂肪組織中內臟脂肪組織源性絲氨酸蛋白酶抑制劑（Visceral adipose tissue-derived serine proteaseinhibitor，VASPIN）基因及蛋白表達，改善老年肥胖大鼠IR并降低血糖［19］。此外，長期有氧運動可顯著下調IR小鼠脂肪組織中TNF-α活性并上調ADPN基因表達，顯著改善IR小鼠胰島素敏感性［20］。綜上可見，有氧運動可通過調控脂肪運動因子表達水平改善胰島素敏感性。

2.1.2.2 熱點Ⅱ：不同運動方式及運動負荷對肌肉、肝臟、脂肪的運動因子表達的影響

有研究證實，8周20 m/min速度的跑臺運動顯著升高T2DM大鼠骨骼肌腦源性神經營養因子（Brainderived neurotrophic factor，BDNF）表達，促進大鼠骨骼肌脂肪代謝，改善血脂水平；50%1RM、75%1RM、90%1RM及1RM強度負重爬梯訓練可使T2DM大鼠骨骼肌核因子-κB和TNF-α表達顯著下調，骨骼肌代謝提高，大鼠血糖水平明顯改善［21］。與高脂安靜大鼠相比，高脂飲食大鼠進行8周跑臺運動干預（60%～70%VO2max）后，皮下脂肪組織中血管內皮生長因子受體2（Vascularendothelialgrowthfactorreceptor2，VEGFR2）表達顯著升高，解偶聯蛋白1（Uncoupling protein 1，UCP-1）表達降低，睪周脂肪組織中VEGF、VEGFR2、血小板內皮細胞黏附分子及UCP-1表達均顯著降低，腎周脂肪組織中VEGF、VEGFR2及內皮細胞黏附分子表達均顯著升高［22］。8周跑臺運動（40 min/d，前5 d跑臺速度逐漸從5 m/min增加到15 m/min；第2周，跑臺速度從16 m/min增加到22 m/min，以后每周跑速增加2 m/min）顯著提高T1DM大鼠海馬神經生長因子表達，下調TNF-α表達，提高T1DM大鼠學習記憶能力［23］。此外，對小鼠進行8周50 min/d游泳運動或下坡跑運動干預研究，結果顯示，游泳運動可顯著下調T2DM小鼠股骨FGF23表達，上調脂質蛋白2（Lipocalin 2，LCN2）表達，T2DM小鼠股骨濕重顯著下降；而下坡跑可顯著升高小鼠股骨骨鈣素、FGF23和LCN2表達，明顯提高小鼠股骨和脛腓骨濕重及骨質量［24］。由此可知，不同運動方案可調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子差異性表達。

2.1.2.3 熱點Ⅲ：肌肉、肝臟、脂肪的運動因子對代謝性疾病的調控作用

代謝性疾病包括T2DM、肥胖、CVD及代謝相關癌癥等，其發病機制復雜，與遺傳、環境、缺乏運動等因素有關。運動促進健康是一種系統、綜合性效應，其可通過肌肉、肝臟、脂肪的運動因子實現組織器官之間相互作用，發揮健康促進效益。有研究證實，作為運動誘導分泌的細胞因子，鳶尾素可在骨骼肌、脂肪組織中廣泛表達，可通過促進白色脂肪組織棕化、改善IR、提高認知功能等作用降低肥胖、T2DM、CVD和神經認知性疾病患病風險［25］。IGF-1是與胰島素分子結構類似的多肽類物質，主要由肝臟和骨骼肌分泌，其可通過抑制氧化應激、細胞凋亡、炎癥反應等病理生理過程，延緩肌肉減少癥等代謝性疾病的發生發展［26］。瘦素和ADPN是白色脂肪組織分泌的脂肪運動因子，可通過調節血管穩態、降低內臟脂肪積累、改善IR、促進血管生成等功能改善CVD［27］。此外，IL-6、IL-8、IL-15、BDNF、促紅細胞生成素、白血病抑制因子等運動因子在肌骨代謝異常中同樣發揮關鍵作用［28］。綜上分析，肌肉、肝臟、脂肪的運動因子與代謝性疾病發病進程密切相關。

2.2 國外關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子的研究進展

2.2.1 國外關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的發文量分布

通過“WoS”的分析檢索結果功能得到出版年發文情況如圖3所示。在納入的相關文獻中，國外關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的首篇文獻為Pedersen等于2004年發表在Proceedings of the Nutrition Society。該文綜述肌肉收縮時產生的肌肉運動因子IL-6具有多種生物學作用，運動中補充碳水化合物可抑制肌肉收縮時IL-6的釋放，認為肌肉來源的IL-6符合運動因子的標準［4］。運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的16年間年平均發文為39.5篇，最多為2019年（83篇）。圖4顯示，根據普賴斯文獻增長規律的4個階段［29］，2017年應為研究的快速發展階段，但實際并不相符，未出現文獻累計數量“爆發式”增長，與文獻指數增長規律有極大的差距，說明國外關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子的相關研究處于初始發展階段。

圖3 國外關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的發文量統計結果

圖4 文獻年度累計與文獻增長規律指數的擬合曲線比較

2.2.2 國外關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的國家（地區）分布

通過“Cite Space V”析出的合作網絡圖譜（見圖5）可知，參與研究的國家（地區）有58個，但不同國家（地區）的發文量差距較大。表1所示的發文量和中心性前10位國家（地區）中，美國是圖譜中最大的節點，以156篇發文量位居首位。來自美國杜克大學的Farshid發現［30］，運動可上調肌肉運動因子C1q腫瘤壞死因子相關蛋白15（Complement C1q/tumor necrosis factor-related protein15，CTRP15）表達，CTRP15可將骨骼肌與肝臟、脂肪組織中的脂質穩態聯系起來，以響應能量狀態的改變，協調全身代謝。其次是德國、巴西發文量分列第2位、第3位。澳大利亞中心性最高，高達0.95，在整個網絡結構中占據關鍵位置，其中澳大利亞加文醫學研究所的Hjorth發現，耐力和力量聯合訓練可顯著增加中年男性骨骼肌和血漿中巨噬細胞集落刺激因子1（Macrophage-colony stimulating factor，CSF1）基因表達，升高循環CSF1水平，并進一步鑒定CSF1是新的肌肉運動因子［31］。其次是意大利和新西蘭的中心性排名分別為第2位、第3位。圖5結果顯示，國家（地區）間合作以澳大利亞為主導的合作相對密切，以意大利、挪威、法國等為主導的合作次之。其中，我國與意大利、芬蘭、瑞典建立合作交流較多，但國家（地區）之間總體合作關系較為單一。

圖5 國外關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的國家（地區）合作圖

表1 國外關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的國家（地區）發文量及中心性統計結果（前10位）

2.2.3 國外關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的來源期刊分析

學術期刊是呈現研究成果的載體。通過“WoS”統計可知，運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的632篇文獻共來源于320種期刊。從發文量位居前10位的期刊可知（見表2），期刊發文量排名第1位的是Frontiers in Physiology（19篇）。該期刊影響因子為4.566（2020年）。其中，來自巴西圣卡洛斯聯邦大學的Costa發現：間歇運動可顯著降低肥胖大鼠血清ADPN、IL-10水平，網膜素和VASPIN水平無變化，間歇運動顯著抑制肥胖大鼠體脂增加［32］。PLoS One（17篇）發文量排名第2位，影響因子為3.240（2020年）。其中，來自匈牙利佩奇大學醫學院Rostás的一項關于訓練干預對中年或老年肥胖患者外周瘦素水平影響的Meta分析發現，訓練干預可顯著降低中年或老年超重及肥胖患者的血液瘦素水平，且抗阻訓練相較有氧運動更有效［33］。發文量分列第3位、第4位的期刊為American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism（13篇）、Archives of Physiology and Biochemistry（11篇），發文量前4位的期刊共刊載約9.66%的英文文獻。

表2 國外關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的來源期刊發文量統計結果（前10位）

根據布拉德福定律，將期刊刊載的關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究領域的文章按數量遞減順序排列，可將該領域的期刊分為3種類型（核心區期刊、相關區期刊和非相關區期刊）［34］。計算公式為：K=2ln（eE×Y），K為核心區期刊，E為歐拉系數（E=0.577 2），Y為本領域期刊最大刊文量。本研究中Y=19，計算得出K≈7.043，按照四舍五入原則，取K值為7，即Frontiers in Physiology、PloS One等發文量排名前7位的期刊為目前運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究領域的核心區期刊。

2.2.4 國外關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的作者分析

作者發文量可衡量其學術影響力。運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究領域的作者共3 639名，發文量位居前5位的作者分別是Tufik（8篇）、Tock（7篇）、Piano（6篇）、Carnier（6篇）、Damaso（6篇），均來自巴西圣保羅聯邦大學，說明該機構是此領域研究的“主力軍”。Damaso是中心性（0.02）最高的作者，其于2012年發表的“Long-Term Effects of Aerobic Plus Resistance Training on the Adipokines and Neuropeptides in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Obese Adolescents”被引頻次（43次）最高。該研究發現，與有氧運動相比，有氧聯合抗阻運動可顯著增加非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）肥胖青少年血液中ADPN、瘦素水平，并顯著下調黑色素濃縮激素濃度，改善炎癥生物標志物并降低NAFLD肥胖青少年的促食欲神經肽濃度，并首次展示了有氧聯合抗阻運動方案在長期跨學科治療中的積極作用［35］。同時，作者間注重團體合作研究，以巴西圣保羅聯邦大學Tufik和Tock為核心的研究團體，主要研究方向為多學科聯合干預對青少年肥胖生物標志物及細胞因子指標影響。以不列顛哥倫比亞大學的Campbell為核心的研究團體主要開展運動對絕經婦女生理指標、運動因子和激素調節等研究。以德國糖尿病研究中心Eckardt為核心的團隊致力于人體骨骼肌原代細胞釋放的新型運動因子鑒定、驗證及應用研究。同時，以丹麥哥本哈根醫院的Pedersen為代表的高發文量獨立作者也廣泛存在。分析結果顯示，運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子的相關研究呈現大集中、小分散的合作關系。

2.2.5 國外關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的前沿分析

突現詞是指某一時間段內頻率變化顯著的關鍵詞，突現詞分析可反映出該領域的研究前沿［36］。利用“Cite Space V”軟件關鍵詞突發性探測功能分析出運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的突現詞共有18個（見表3），其中，2018—2020年突現強度前3位的突現詞分別為：激活（4.9293）、鳶尾素（4.6965）、生物標志物（4.207 6），本研究對該3個激增顯著的突現詞進行分析。

表3 國外關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的突現詞統計結果

2.2.5.1 激活

研究證實，肌肉、肝臟、脂肪的運動因子可通過激活信號通路與疾病發生關聯，進而發揮關鍵作用［37］。研究發現，脂肪運動因子CTRP3通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）/PGC-1α通路和轉化生長因子-β激活激酶1/c-Jun氨基末端激酶軸，提高沉默信息調節因子1（Silent information regulator 1，SIRT1）表達水平，改善心肌功能，抑制心臟發生病變［38］。肝臟運動因子FGF21能夠激活Ca2+/Ca2+調蛋白依賴性蛋白激酶/AMPKα和細胞外信號調節激酶/p38絲裂原活化蛋白激酶/AMPK信號通路，顯著抑制氧化應激，增強主動脈內皮依賴性血管舒張，進而改善小鼠主動脈內皮功能障礙［39］。另有研究證實，運動可介導肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關信號通路干預疾病進程。運動訓練可顯著增加與長壽相關的AMPK/SIRT1/PGC-1α信號通路和腦IGF-1/磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylino-sitol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的存活通路，減少衰老引起的腦細胞凋亡和炎癥信號活動，還可增強海馬體的存活通路，為衰老大鼠改善認知障礙提供新的干預方式［40］。有氧運動可顯著增加自發性高血壓大鼠主動脈中胰島素受體、IGF-1R、胰島素受體底物-1（Insulin receptor substrate-1，IRS-1）和內皮型一氧化氮合酶（Endothelial NOS，eNOS）的蛋白水平，改善內皮依賴性胰島素/IGF-1介導的血管舒張，表明其部分機制是通過有氧訓練促進PI3K和eNOS激活及提高IGF-1R、IRS-1和eNOS的蛋白水平［41］。綜上可見，運動可激活肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關信號通路，發揮遠端調節作用。

2.2.5.2 鳶尾素

Bostr?m等于2012年發現并報道：小鼠長期運動訓練可使肌肉中的PGC-1α表達顯著升高，PGC-1α可刺激靶基因Ⅲ型纖維蛋白結構域結合蛋白5（Fibronectin typeⅢdomain containing 5，FNDC5）表達增加，生成FNDC5代謝物Ⅲ型纖連蛋白水解后的多肽片段，該運動因子被稱為鳶尾素［42］。鳶尾素由肌肉、脂肪等組織合成與分泌，可使白色脂肪組織轉化成棕色脂肪，增加產熱，促進能量代謝、改善IR、參與骨代謝、改善腦功能和提高認知能力［42-48］。研究表明，通過對心肌梗死小鼠進行抗阻運動、有氧運動、振動運動及電刺激干預，發現不同類型的運動和骨骼肌電刺激干預均能顯著上調心肌梗死小鼠心肌鳶尾素/FNDC5表達，促進線粒體自噬，改善心功能。其中，抗阻運動通過激活FNDC5/鳶尾素-PTEN誘導推定激酶1/人帕金森蛋白2-微管相關蛋白1輕鏈3-Ⅱ/核孔蛋白62通路，可調節線粒體自噬和抑制氧化應激，改善心臟功能［49］。游泳運動可顯著增加高脂飲食大鼠血清鳶尾素水平，減少高脂飲食大鼠體脂量［50］。此外，有氧運動可上調阿爾茲海默癥小鼠大腦鳶尾素水平，降低小鼠焦慮水平［51］。綜上可知，不同運動方式可調控鳶尾素水平，降低疾病危險因素。

2.2.5.3生物標志物

生物標志物是指揭示疾病特征、狀態或進展的物質，劃分為前因型、篩選型、診斷型、分期型和預后型5種［52］。臨床研究證實，獲得性、部分性脂肪營養不良（Barraquer-Simons syndrome，BSS）患者血清及萎縮脂肪組織中降脂蛋白水平顯著升高，且與患者年齡密切相關。研究表明，降脂蛋白通過促進脂肪組織環境中不受限制的局部補體系統激活，成為參與BSS病理生理學的可靠診斷生物標志物［53］。與健康者相比，乳腺癌和胃癌患者血清趨化素水平顯著增加，證實趨化素可作為癌癥患者預后不良的獨立預測因子［54-55］。T2DM受試者的血漿肌連接蛋白濃度顯著升高，與受試者腰臀比、體脂百分比、甘油三酯、空腹血糖、葡萄糖超負荷后2 h血糖、空腹胰島素、HbA1C和IR指數呈正相關，與胰島素敏感性指數呈負相關，由此推斷，肌連接蛋白可能是預測糖尿病前期和糖尿病發展的預測指標［56］。T2DM患者血漿脂肪酸結合蛋白1（Fattyacid-bindingprotein 1，FABP1）和FABP2濃度升高與糖尿病腎病獨立且顯著相關，證實肝臟運動因子FABP1和FABP2可能是糖尿病腎病的新型生物標志物［57］。綜上可知，肌肉、肝臟、脂肪的運動因子可作為判斷疾病發生發展的生物標志物。

2.2.6 國外運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的熱點分析

利用“CiteSpace V”軟件時間線功能可分析出運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究領域的聚類演變及研究熱點［58］（見圖6）。根據包含關鍵詞多少劃分，時間線視圖中共生成10個聚類標簽，此聚類模塊值(Q=0.203 3，S=0.851 6＞0.7)表明聚類具有較高的可信性［12］。由于聚類標簽不能直觀展示出各個聚類節點數、研究關鍵詞、覆蓋值等重要信息，本研究對相關信息進行了簡要歸納（見表4）。根據聚類名稱及聚類內容的不同，本研究將關鍵詞分為3大聚類研究群進行分析。

表4 國外關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的關鍵詞聚類結果

圖6 國外關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的時間線視圖

2.2.6.1 聚類群Ⅰ：運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子對肥胖的影響研究

聚類群Ⅰ包括：聚類#0、#6和#8。肥胖是由遺傳、環境等多種因素引起人體脂肪過量堆積、脂肪組織增多、脂肪比例異常的一種不健康狀態。瘦素主要是由脂肪細胞合成分泌的一種肽類激素，作用于下丘腦弓狀核，通過神經—內分泌軸對免疫、神經、生殖等系統發揮重要保護作用［59］。研究證實，肥胖患者常常伴有瘦素抵抗現象［60］。綜上可知，減輕瘦素抵抗對治療肥胖及其相關疾病具有重要意義。研究發現，有氧結合抗阻運動可顯著上調肥胖女性血液瘦素和ADPN水平，明顯改善血糖水平和胰島素敏感性，降低肥胖女性體脂率、體重和腰圍［61］。運動結合飲食干預可顯著降低肥胖兒童血清瘦素水平，緩解瘦素抵抗，顯著升高鳶尾素水平，降低體脂及體重，改善相關人體測量參數和代謝參數［62］。這說明運動可顯著提高瘦素的表達水平，改善肥胖。

TNF-α是腫瘤壞死因子家族的一員，主要由激活的單核細胞與巨噬細胞分泌，在中樞神經系統中由小膠質細胞、星形細胞、神經元等產生［63-64］。TNF-α可以通過自分泌或旁分泌方式作用于脂肪細胞，具有防止脂肪堆積和提高脂肪代謝等作用［65］。研究證實，運動可顯著下調超重或肥胖女性血清TNF-α、TNF-RI和TNF-RII水平，改善肥胖引起的IR，降低肥胖受試者體重［66］。運動加飲食干預可降低肥胖患者體內TNF-α水平，減輕肥胖患者體重［67］。有氧運動顯著上調超重女性血清TNF-α、IL-15、IL-18和瘦素水平，降低超重女性體重和脂肪含量［68］。上述說明，運動可通過調控TNF-α表達提高脂肪代謝。

2.2.6.2 聚類群Ⅱ：運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子對CVD的影響研究

聚類群Ⅱ包括：聚類#3、#4和#7。《中國心血管健康與疾病報告2020概要》顯示，我國CVD患病人數高達3億3000萬，且預計未來10年患病率持續上升［69］。心血管代謝風險疾病包括高血壓、高血脂、超重肥胖等［70］。研究證實，有氧結合抗阻運動可顯著降低肥胖女性血清CTRP-3水平、視黃醇結合蛋白4水平，輕度增加CTRP-5水平，改善肥胖女性代謝綜合征和IR等心臟代謝危險因素［71］。有氧運動可顯著下調CVD高危人群血清細胞間黏附分子-1水平，有效預防血管內皮損傷［72］。此外，有氧運動還可提高人體組織中IGF-1水平，通過激活IGF-1R/Akt通路，降低血液膽固醇水平，降低心血管代謝危險因素［73-74］。可見運動可介導肌肉、肝臟、脂肪的運動因子改善CVD。

細胞凋亡由Kerr等于1972年首次發現，且一直是近些年的研究熱點［75］。細胞凋亡是細胞特殊的死亡方式，是一種自身調控下的主動死亡過程，多種CVD發生發展過程涉及細胞凋亡。研究證實，有氧可顯著增強心肌梗死小鼠FGF-21蛋白表達，致使轉化生長因子β1-Smad同源物2/3-基質金屬蛋白酶2/9信號通路失活，緩解心臟纖維化、氧化應激和細胞凋亡，進而改善心肌梗死小鼠心功能障礙［76］。有氧運動可提高心肌梗死小鼠腎臟中鳶尾素水平，降低心磷脂酰基轉移酶1水平，激活FNDC5/鳶尾素/-AMPK-SIRT1-PG C-1α信號通路，抑制細胞凋亡，減輕心肌梗死后受損腎組織的氧化應激水平，改善心肌梗死小鼠腎功能損傷［77］。綜上可知，運動可顯著抑制細胞凋亡，緩解CVD進程。

2.2.6.3 聚類群Ⅲ：有氧運動調控肌肉運動因子對腦功能的影響研究

聚類群Ⅲ包括：聚類#1、#2、#5和#9。BDNF是由人類11號染色體短臂1區3帶（11p13）上的BDNF基因編碼的一種堿性蛋白質，是目前研究最多的參與調節成年人神經元生長和突觸可塑性的肌肉運動因子［78］。研究證實，有氧運動顯著增加帕金森病（Parkinson’s disease，PD）小鼠黑質紋狀體中BDNF基因水平，促進慢性PD小鼠模型中黑質紋狀體神經元的神經營養活性，能明顯改善小鼠運動能力、平衡功能及腦細胞線粒體功能［79］。有氧運動訓練能顯著提高小鼠海馬細胞再生率，增強BDNF基因表達水平，改善小鼠空間記憶能力，適度提高小鼠的運動表現，保護小鼠的腦功能［80］。此外，有氧運動能顯著上調小鼠海馬BDNF基因水平，有效增強年輕（3個月）、中年（9～12個月）和老年（18個月）小鼠海馬神經可塑性和記憶功能，甚至在記憶障礙發展到晚期時也能有效地增強海馬神經可塑性和記憶功能［81］。另有研究證實，有氧運動可調控肌肉運動因子表達，改善腦功能。有氧運動過程中肌肉運動因子組織蛋白酶B蛋白可通過多功能蛋白P11依賴性機制上調健康成年人海馬中BDNF和雙皮質素表達，改善成年人記憶功能［82］。此外，有氧運動促進神經損傷小鼠海馬中的IL-6表達，導致神經元促炎細胞因子下調并抑制炎癥反應，能保護小鼠的腦功能［83］。可見，有氧運動可介導肌肉運動因子改善腦功能。

3 結論

綜上所述，本文借助“CNKI”可視化分析功能及“Cite Space V”軟件的共現分析、突現詞分析及時間線分析等知識圖譜繪制功能，對2004—2020年間國內外關于運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究進行了綜述，直觀呈現該領域的研究現狀、研究熱點和研究前沿。有氧運動可調控脂肪運動因子表達改善胰島素敏感性；不同運動方案可調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子差異性表達；肌肉、肝臟、脂肪的運動因子可降低代謝性疾病危險因素。運動可上調瘦素表達，調控腫瘤壞死因子-α水平，改善肥胖；介導肌肉、肝臟、脂肪的運動因子能抑制細胞凋亡，緩解CVD進程；且提高肌肉運動因子表達改善腦功能。提示：1）未來應增強運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子相關研究的深度與合作力度；2）加強肌肉、肝臟、脂肪的運動因子防治糖尿病、肥胖、心血管疾病及腦部疾病等代謝性疾病的機制研究，探索肌肉、肝臟、脂肪的運動因子最佳作用效果的確切運動方案及其作為疾病檢測與預后判斷的新型生物標志物，系統梳理運動調控肌肉、肝臟、脂肪的運動因子與疾病關聯的相關信號通路，為今后相關研究提供嶄新的視角。