肺癌術后病人化療初期癥狀群內前哨癥狀的調查

馬景雙，許 輝，劉 姍，王愛平*

1.遼寧中醫藥大學，遼寧 110000；2.遼寧省腫瘤醫院；3.中國醫科大學附屬第一醫院

肺癌是全球健康領域的一個研究重點，世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的全球癌癥（GLOBOCAN）2020 報告顯示，2020 年全世界新發肺癌220 萬例，占所有新發腫瘤病例的11.4%，排名第2位；肺癌死亡病人180 萬例，占所有腫瘤死亡病例的18.0%（排名第1 位）[1]。世界衛生組織預測到2025 年，中國每年新發肺癌病人將超過100 萬例[2]。目前，手術是早期肺癌的首選治療方式，術后5 年生存率高達67%[3]。為了延長生存時間，病人往往需要接受化療，但是化療藥物會引起嚴重的不良反應，影響病人生活質量。Dodd等[4]于2001年提出癥狀群（symptom clusters）概念，癥狀群是指同時存在3 種或多種癥狀，這些癥狀往往相互關聯，共同對病人產生影響。前哨癥狀為與癥狀群共同發生，作為此癥狀群發生的指標或標志，可以幫助預測或促進癥狀群內其他癥狀的發生[5-6]。前哨癥狀或許可為醫務人員進行有效的癥狀評估和管理提供一個切入點，從而有助于簡化癥狀群的評估和管理。但是目前國內外關于前哨癥狀的研究十分有限[5-10]，且未形成統一的前哨癥狀識別方法，有必要進一步確定前哨癥狀與其他癥狀之間的關系。課題組前期已進行了肺癌術后化療病人前哨癥狀的橫斷面調查[11]，但是研究方法中未調查各癥狀出現的先后順序，只采取了關聯規則Apriori 算法識別前哨癥狀，存在一定不足。現采用縱向調查方法，嘗試將癥狀的首發時間和癥狀之間的關聯規則Apriori 算法結果結合用于前哨癥狀的確認，旨在探討肺癌術后病人化療初期癥狀群及群內前哨癥狀的動態變化，為化療初期的癥狀管理提供一定依據。

1 對象與方法

1.1 對象 采取便利抽樣法，選取2020 年12 月—2021 年10 月在沈陽市某三級甲等醫院胸內科接受化療的肺癌術后病人166 例作為研究對象。本研究已通過中國醫科大學附屬第一醫院倫理委員會倫理審查[編號：（2020）2020-280-2 號]。納入標準：經病理和細胞學檢查明確診斷為原發性肺癌；術后預計接受至少2 個周期化療；意識清楚，有獨立溝通能力。排除標準：肺癌復發或遠處臟器轉移；合并其他需要治療的惡性腫瘤；合并心、腦、腎等重要臟器嚴重疾病。樣本量參考單組重復測量設計的樣本含量估計用表[12]，每例測量2 次，選擇平均相關系數（r）=0.8，f=0.22（中等效應），α=0.01，在確保1-β=0.8 的條件下，需要樣本量為123 例。考慮縱向調查有一定失訪率，假設失訪率為20%，研究所需樣本量至少為154 例。

1.2 研究工具

1.2.1 人口統計學和疾病特征問卷 自制人口統計和疾病特征問卷，由兩部分組成：第1 部分為年齡、性別、文化程度、醫療費用支付方式等人口統計信息；第2 部分為病理類型、腫瘤分期、化療方案、化療周期等疾病相關信息。

1.2.2 安德森癥狀評估量表(MDASI)-肺癌特異性模塊 MDASI[13]是由德克薩斯大學安德森癌癥中心開發的量表，適用于大多數惡性腫瘤病人。問卷包括兩部分：第1 部分測量13 個常見癌癥癥狀的嚴重程度，如疼痛、疲勞和嗜睡在過去的24 h 內嚴重程度；第2 部分評估上述癥狀對日常生活引起的干擾程度。本研究只選取此問卷的第1 部分。2004 年Wang 等[14]將其翻譯成中文，對中國癌癥病人進行評估，結果顯示該量表的Cronbach's α 系數為0.87。該量表肺癌特異性模塊由張立力等[15]在13 個核心條目的基礎上增加了6 個肺癌特異性癥狀，包括咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、便秘和體重下降，共19 個條目，其Cronbach's α 系數為0.773，內容效度為0.944。量表采用0～10 分評分法，總分為0～190 分，0 分表示“無癥狀或無干擾”，10 分表示“能想象的最嚴重的程度或完全干擾”。得分越高，表明該癥狀越嚴重。本研究該量表的Cronbach's α 系數為0.805。

1.2.3 癥狀首次出現時間表 由課題組自制，與MDASI 肺癌特定模塊具有相同的癥狀條目，包括19個癥狀。病人在調查表上記錄每種癥狀的首次出現時間（從化療藥物輸注時刻起）。

1.3 資料收集方法 本研究為前瞻性縱向研究。通過前期查閱文獻，結合研究者的臨床觀察，選取肺癌術后化療第1 個周期、第2 個周期的第7 天（每個化療周期用藥當日為第1 天）2 個時間節點進行調查。調查前向研究對象詳細介紹本研究的意義和目的，向研究對象提供知情同意書，簽署之后告知其填寫問卷的時間和方法。人口統計學和疾病特征問卷由調查人員根據電子病歷系統填寫。MDASI 肺癌特異性模塊和癥狀首次出現時間表由研究對象完成。對于無法自己填寫內容的研究對象，調查人員用中立的語氣逐一閱讀問題，并代為填寫答案。問卷收集方式包括現場面對面調查和電話調查。癥狀首次出現時間表于每次化療前發給病人，在化療第7 天收回。

1.4 利用Apriori 算法識別前哨癥狀的可行性 本研究結合癥狀的發病時間和癥狀之間的Apriori 算法結果，以識別肺癌術后化療病人化療初期癥狀群內的前哨癥狀。該方法是在鑒別前哨癥狀方面的一項新的嘗試。前哨癥狀被定義為癥狀群的一個指標或標記，可以幫助預測或促進癥狀群內其他癥狀的發生[5-6]，往往比其他癥狀更早出現，前哨癥狀的發生與癥狀群內其他癥狀的發生密切相關。Apriori 算法可以用來探索癥狀之間的潛在關系[16]。關聯規則分析是探索變量間基本規則和潛在關系的一種數據挖掘技術[17-20]。為了提高關聯分析的計算效率，Apriori 已經成為數據挖掘中關聯分析的核心算法[21]。支持度和置信度是評估指標，用于衡量Apriori 算法中癥狀之間的關系。支持度表示所有樣本中前項癥狀和后項癥狀的并發比例，而置信度表示僅出現前項癥狀的樣本中后項癥狀的發生比例，一個合適的關聯規則應該同時有較高的支持度和置信度[22]。本研究中Apriori 算法可用于在癥狀群內產生有效的癥狀連接，有助于確定前哨癥狀。前哨癥狀的選擇基于兩點：第一，癥狀應是癥狀群內最早出現的癥狀[6]；第二，根據Apriori 算法，前哨癥狀在癥狀群內各癥狀的關聯分析中前項支持度＞40%、置信度＞60%，且置信度＞前項支持度[20]，即兩種癥狀之間存在有效關系。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0 和SPSS 18.0 軟件分析數據。定性資料采用頻數、構成比描述，符合正態分布的定量資料采用均數±標準差（±s）描述。采用探索性因子分析識別癥狀群。以P＜0.05 為差異有統計學意義。為了在數據中有足夠的差異進行探索性因子分析，發病率＞20%的癥狀被納入分析[23]。根據以下條件進行因子選擇：因子特征值＞1，癥狀因子負荷＞0.5，且至少2 個因子載荷有意義[16]。

2 結果

2.1 肺癌術后病人一般資料 本研究共納入病人185 例，實際完成研究病人166 例，完成率為90%。失訪原因：出現嚴重不良反應不能繼續化療11 例，回當地醫院繼續治療5 例，疾病進展退出調查3 例。研究對象年齡（62.16±11.26）歲；男102 例，女64 例。其他資料詳見表1。

表1 肺癌術后化療病人人口統計學及疾病相關資料(n=166)

2.2 肺癌術后病人第1 個化療周期癥狀群及前哨癥狀情況 第1 個化療周期通過探索性因子分析共提取4 個癥狀群，分別命名為胃腸道癥狀群（惡心、嘔吐、便秘、食欲缺乏）、呼吸道癥狀群（咳嗽、咳痰、氣促）、心理癥狀群（悲傷和苦惱）和軀體癥狀群（嗜睡、疼痛、疲勞、麻木），累積方差貢獻率為69.91%，見表2。基于前哨癥狀判定標準，結合癥狀首發時間（見表3）和Apriori關聯分析結果（見表4），可以判定第1 個化療周期各癥狀群內前哨癥狀為惡心（胃腸道癥狀群）、咳嗽（呼吸道癥狀群）、悲傷感（心理癥狀群）、疲勞（軀體癥狀群）。

表2 肺癌術后病人第1 個化療周期癥狀群因子分析結果（n=166）

表3 肺癌術后病人第1 個化療周期癥狀群內癥狀首發時間（±s，n=166） 單位：h

表3 肺癌術后病人第1 個化療周期癥狀群內癥狀首發時間（±s，n=166） 單位：h

癥狀群胃腸道癥狀群P首發時間25.12±10.23 28.34±9.21 30.12±7.34 42.34±10.67 12.42±8.43 14.54±6.45 20.32±6.14 15.22±8.23 20.34±9.56 26.32±12.45 29.24±10.21 30.82±6.34 33.52±8.24 5.231 F 值0.015呼吸道癥狀群6.012 0.010心理癥狀群5.312 0.013軀體癥狀群癥狀惡心嘔吐食欲缺乏便秘咳嗽咳痰氣促悲傷感苦惱疲勞嗜睡疼痛麻木7.453 0.008

表4 肺癌術后病人第1 個化療周期癥狀群內癥狀關聯關系Apriori 算法結果（n=166） 單位：%

2.3 肺癌術后病人第2 個化療周期癥狀群及群內前哨癥狀 第2 個化療周期中通過探索性因子分析共提取3 個癥狀群分別為胃腸道癥狀群（惡心、嘔吐、便秘、食欲缺乏）、呼吸道癥狀群（咳嗽、咳痰、氣促）和心理-軀體癥狀群（悲傷感、苦惱、嗜睡、疼痛、疲勞、麻木），累積方差貢獻率為68.25%，見表5。依據前哨癥狀判定標準，結合癥狀首發時間（見表6）和群內各癥狀Apriori關聯分析結果（見表7），第2 個化療周期各癥狀群內前哨癥狀分別為惡心（胃腸道癥狀群）、咳嗽（呼吸道癥狀群）、疲勞（心理-軀體癥狀群）。

表5 肺癌術后病人第2 個化療周期癥狀群因子分析結果（n=166）

表6 肺癌術后病人第2 個周期化療癥狀群內癥狀首發時間（±s，n=166） 單位：h

表6 肺癌術后病人第2 個周期化療癥狀群內癥狀首發時間（±s，n=166） 單位：h

癥狀群胃腸道癥狀群F 值P 7.2310.002呼吸道癥狀群4.2130.018心理-軀體癥狀群癥狀惡心嘔吐食欲缺乏便秘咳嗽咳痰氣促疲勞悲傷感苦惱嗜睡疼痛麻木首發時間22.42±10.15 25.46±9.21 29.12±6.34 40.54±5.64 15.82±9.63 18.14±7.48 23.62±5.74 16.34±12.67 19.25±7.25 21.56±9.48 27.34±9.28 28.52±7.34 30.32±10.26 6.3790.010

表7 肺癌術后病人第2 個化療周期癥狀群內癥狀關聯關系Apriori 算法結果（n=166） 單位：%

3 討論

3.1 肺癌術后化療病人化療初期癥狀群 本研究表明，肺癌術后病人前2 個化療周期中癥狀群相對穩定。第1 個化療周期有4 個癥狀群，包括胃腸道癥狀群（惡心、嘔吐、便秘、食欲缺乏）、呼吸道癥狀群（咳嗽、咳痰、氣促）、心理癥狀群（悲傷感和苦惱）和軀體癥狀群（嗜睡、疼痛、疲勞、麻木）；第2 個化療周期有3 個癥狀群，包括胃腸道癥狀群（惡心、嘔吐、便秘、食欲缺乏）、呼吸道癥狀群（咳嗽、咳痰、氣促）和心理-軀體癥狀群（悲傷感、苦惱、嗜睡、疼痛、疲勞、麻木）。與第1 周期相比，心理癥狀群和軀體癥狀群在第2 個周期中合并成一個癥狀群。Rha 等[7]對乳腺癌輔助化療前兩個周期癥狀群進行研究，發現焦慮、抑郁、疼痛、嗜睡、疲勞和注意力不集中聚集為1 個癥狀群，與本研究結果相似。Thomas 等[24]測量了新診斷的癌癥病人超過1 年時間（基線、診斷后3 個月和12 個月）的癥狀變化，發現類似的癥狀聚集：心理癥狀（焦慮、抑郁）和軀體癥狀（疼痛、疲勞和睡眠）形成1 個癥狀聚集。因此，隨著化療時間的延長，嗜睡、疼痛、疲勞、麻木與心理癥狀的關系比其他癥狀更為密切。

3.2 肺癌術后化療病人化療初期癥狀群內前哨癥狀 本研究結果顯示，肺癌術后病人前2 個化療周期前哨癥狀較為穩定，惡心是第1 周期和第2 周期胃腸道癥狀群的前哨癥狀。盡管化療引起的惡心和嘔吐(CINV)的預防已經取得了重大進展，但惡心和嘔吐仍然是癌癥治療中最可怕的兩個副作用，給接受化療的病人造成了沉重的負擔，特別是惡心仍然非常普遍[25]。化療期間通常使用止吐藥緩解惡心、嘔吐，但止吐藥往往能抑制胃腸蠕動，引起便秘。當人們感到惡心時，胃緊張和蠕動減弱，常導致食欲缺乏。因此，醫務人員需要更加重視惡心的發展和嚴重程度，其中包括惡心的風險評估。研究表明，當年齡設置為一個閾值（例如60 歲）時，老年病人CINV 的風險低于年輕病人，但化療相關的副作用在老年人中的影響卻更大[26]。研究顯示，女性患CINV 的風險持續高于男性[27-28]，在之前的化療過程中經歷過惡心和/或嘔吐的病人在隨后的化療周期中發生惡心的風險增加[28-29]，此外，既往有CINV 化療史的病人使用當前化療方案[30]會增加惡心的風險；其他病人相關危險因素包括焦慮、CINV 預期、妊娠期嘔吐和暈動病[28,31]。根據病人自身特點，發展個體化防治方案，有助于緩解惡心，改善胃腸道癥狀群。

咳嗽是兩個化療周期呼吸道癥狀群的前哨癥狀。咳嗽在肺癌病人中很常見。有研究表明，肺癌病人診斷時的咳嗽患病率為70%，而在死亡前的咳嗽患病率為81%[32]。有研究指出，肺癌病人咳嗽的發病率似乎被低估了，病人咳嗽的治療仍然是一個未得到滿足的重要需求[33]，在肺癌人群中2/3 的病人認為咳嗽嚴重，需要治療[34]。咳嗽可能有多種原因，如感染、慢性阻塞性肺疾病、吸煙等。此外，化療藥物導致白細胞計數減少，免疫系統受損，病人很容易并發呼吸道感染，炎癥因子的刺激可引起對呼吸道黏膜的損傷，導致黏膜分泌物增加，并發咳痰。當咳嗽快速和頻繁時，氣體只能排出而不能進入，導致氣短。因此，醫務人員應加強對咳嗽的評價，同時可指導病人接受止咳培訓[35]，以緩解咳嗽癥狀，改善呼吸道癥狀群。

悲傷是第1 個化療周期中心理癥狀群的前哨癥狀。癌癥是一種持續的壓力來源，給病人帶來了嚴重的心理負擔。研究表明，肺癌病人在化療前后都有情緒問題，其中悲傷是一種常見的情緒問題。悲傷會導致抑郁、苦惱等負面情緒[36]。但悲傷是一種主觀的情感體驗，且具有隱蔽性，較難被醫務人員識別。因此，醫務人員需要在臨床實踐中更加關注病人的悲傷感，積極采取有效措施，如與病人溝通，尋找病人悲傷的原因，給予有針對性的心理指導，緩解心理壓力，指導病人接受正念減壓療法[37]、音樂療法等，此外，醫療保健提供者還可以鼓勵病人做一些有助于刺激積極情緒的事情，并給予持續的心理護理干預，以緩解病人悲傷感。

疲勞是軀體癥狀群和心理-軀體癥狀群的前哨癥狀。癌癥相關疲勞是化療后病人最常見的主觀不愉快副作用之一，是醫護人員難以處理的癥狀[38]。盡管有廣泛的研究正在努力地解決這個問題，包括病人教育和體育鍛煉，但是臨床醫生、護理人員和病人本身仍然將癌癥相關疲勞視為癌癥治療的必然結果和一種難以治療的癥狀[39-40]。有研究指出，疼痛、疲勞和睡眠障礙的發生與一種常見的促炎細胞因子有關[41]。疲勞可導致局部神經功能的暫時性喪失，從而導致跛行麻木。Jim 等[6]研究調查了婦科癌癥病人在化療期間的睡眠障礙、疲勞和抑郁情況，發現疲勞會導致抑郁。研究發現，疲勞與癌癥病人的情緒密切相關，而疲勞得分與幸福呈負相關[42]。因此，醫務人員在健康管理中應優先考慮緩解疲勞。一項系統綜述強調了非藥物干預對疲勞的效果，包括體育活動、心理療法和針灸在克服疲勞方面的優勢[39]。態度在病人的感知中起著重要的作用，心理適應策略如通過適應和接受疲勞可幫助病人應對身體癥狀和副作用[43]。當病人出現疲勞時醫務人員應盡快實施干預，包括發展個性化的體育活動計劃和時間表，指導病人采取放松訓練等，以減少疲勞。

4 研究的局限性

本研究主要有兩個局限性：首先，本研究僅探討肺癌術后化療病人前兩個周期的癥狀群和前哨癥狀，而癥狀群和前哨癥狀在后續化療中的變化有待進一步研究；其次，本研究僅采用一種統計分析方法識別前哨癥狀，今后需要探討更多的分析方法完善前哨癥狀的研究。