肺癌病人術前靜脈血栓栓塞癥風險預測模型的構建

張方圓，劉麗峰，孔輕輕，吳 瓊

天津醫科大學腫瘤醫院，國家惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津 300202

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）是包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism,PE）在內的一組栓塞性疾病[1]。惡性腫瘤病人是VTE 的高發人群，其發生率是非惡性腫瘤病人的4～7 倍，發生機制可能包括促凝成分增加、血小板激活、腫瘤侵襲和手術等因素所致血管內皮細胞損傷、血液黏滯等[2-3]。肺癌作為常見的惡性腫瘤之一，以外科手術治療為主，而少部分病人在術前即發生VTE。有研究結果顯示，肺癌病人術前VTE 的發生率為5.2%，合并VTE 事件不僅會導致病人手術延遲、出血的風險增加、反復的血栓發生以及生活質量下降，還會過度消耗有限的醫療資源[4]。因此，早期識別肺癌病人術前發生VTE 的危險因素對于預防其發生具有重要意義。本研究通過回顧性分析某三級甲等腫瘤專科醫院肺部腫瘤科近4 年科內發生VTE 的病人數據，篩選出肺癌病人術前發生VTE 的危險因素，進而構建預測模型，并對其進行有效性評價，以期為臨床早期識別術前發生VTE 的高風險肺癌病人提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2017 年1 月—2019 年12 月在天津市某三級甲等專科腫瘤醫院肺部腫瘤科就診且術前發生VTE 的病人47 例作為病例組。納入標準：①年齡≥18 歲；②經影像學檢查初步診斷為肺癌并擬行手術治療的病人，腫瘤的類型和分期不限；③術前經下肢深靜脈彩色多普勒檢查或下肢深靜脈造影檢查、肺動脈血管造影等確診為VTE 者。排除標準：①入院前1 周因其他疾病使用阿司匹林、肝素、低分子肝素、華法林等抗凝藥；②入院前1 個月內放化療史。按照居住地相同和性別相同2 個條件進行1∶2 配比，對照組為同年度入住同一科室且術前未發生VTE 的病人94 例。共收集141 例病人的信息，年齡18～79（61.88±10.64）歲；男63 例，女78 例；既往吸煙者69 例；既往飲酒者18 例；體質指數（BMI）為18.10～34.62（24.58±2.53）kg/m2；病例組47 例均為DVT 病人，無PE 病人。模型外部驗證的樣本為2020 年1 月—2020 年12 月在該三級甲等專科腫瘤醫院肺部腫瘤科就診且術前發生VTE 的病人17 例，納入和排除標準同病例組；對照組按照同樣的標準選取未發生VTE 病人34 例。

1.2 研究方法

1.2.1 研究工具 研究者在系統的文獻回顧、參考Caprini 評分表的基礎上初步形成肺癌病人術前發生VTE 相關危險因素評估表，最后通過專家函詢法確定評估表的最終內容。該評估表包括3 部分內容：①基本資料，包括年齡、性別、BMI、吸煙史和飲酒史；②疾病史，包括既往史（靜脈血栓史、近1 個月內手術史及重大外傷史和輸血史）、有無合并癥（高血壓、冠心病、糖尿病、腦卒中、心律失常和靜脈曲張）、女性特有風險因素（口服避孕藥或者激素替代治療、不明原因的或者習慣性流產）；③實驗室檢查，包括病人入院后常規檢查項目[同型半胱氨酸（Hcy）、白細胞計數、血小板計數、凝血四項、D-二聚體（D-D）]。

1.2.2 資料收集方法 2 名研究者經統一培訓后負責病歷資料的收集。VTE 陽性病歷的收集通過聯系醫院醫務處質量控制小組獲取肺部腫瘤科2017 年1 月—2020 年12 月發生VTE 的數據庫，然后從中進一步篩選術前發生VTE 的肺癌病人信息。對照組病歷資料的收集嚴格按照與病例組具有同一年度、居住地相同（省級具體到市，直轄市具體到區）、性別相同的條件。病歷資料均通過醫院電子病歷信息系統和護理信息系統進行收集，當兩處病人信息存在出入或缺少部分病人信息時，電話詢問病人或其家屬進行確認。2 名研究者審核數據完整且確認無誤后再進行錄入。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS 20.0 和MedCalc 軟件進行統計分析。定性資料用頻數和百分比表示，正態分布的定量資料采用均數±標準差（±s）表示。組間差異比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法，然后根據單因素分析結果，將P＜0.05 和臨床上認為有意義的自變量納入多因素Logistic 回歸分析，最后基于統計結果構建VTE 預測模型，并采用受試者工作特征（ROC）曲線及ROC 曲線下面積（AUC）對模型的有效性進行評價。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較（見表1）

表1 兩組一般資料比較 單位：例

（續表）

2.2 肺癌病人術前發生VTE 風險預測模型的構建 以是否發生VTE 為因變量（發生=1，未發生=0），將單因素分析P＜0.05 的變量和臨床上認為有意義的自變量納入多因素Logistic 多因素回歸分析，自變量賦值見表2，結果顯示，年齡、Hcy、D-二聚體和FIB 濃度是肺癌病人術前發生VTE 的危險因素，見表3。可得Logistic 回 歸 方 程 為：Logit(P)=-3.350+2.790×年齡+2.188×FIB+1.659×Hcy+1.616×D-二聚體。將本研究建立Logistic 回歸模型時輸出聯合診斷的新變量預測概率繪制ROC 曲線圖，其對應的AUC 為0.892（P＜0.001）。

表2 自變量賦值情況

表3 肺癌病人術前發生VTE 危險因素的Logistic 回歸分析結果

2.3 模型的驗證 將模型中具有統計學意義的自變量（年齡、FIB、Hcy 和D-二聚體）的回歸系數取其整數[5]，即分別取值為3 分、2 分、2 分和2 分，進而建立簡化評分模型，其中年齡≤60 歲賦0 分，年齡＞60 歲賦3分；Hcy 為0～15 μmol/L 賦0 分，Hcy＞15 μmol/L 賦2分；FIB 為2～4 g/L 賦0 分，FIB＞4 g/L 賦2 分；D-二聚體為0～500 ng/mL 賦0 分，D-二聚體＞500 ng/mL賦2 分。本簡化模型的得分范圍為0～9 分，靈敏度為87.50%，特異度為79.41%，簡化模型對應的AUC 為0.880（P＜0.001），見圖1。利用Medcalc 軟件確定上述ROC 曲線的截斷值為評分＞3 分，以此作為VTE 發生風險高低的分層依據，可將病人劃分為低危組（≤3分）和高危組（＞3 分）。基于外部驗證集得到的結果AUC為0.878（P＜0.001）。

圖1 肺癌病人術前發生VTE 風險預測模型簡化評分規則的ROC 曲線

3 討論

3.1 建立肺癌病人術前VTE 發生風險預測模型具有重要臨床意義 彩色多普勒超聲檢查由于具有較高的敏感性和準確性，適用于DVT 的篩查和監測，且具有無創、安全的優點，是臨床DVT 診斷的首選方法[6]。但是考慮到肺癌病人術前DVT 發生率低，為了避免浪費不必要的醫療資源以及增加病人醫療花費及臨床工作量，術前常規超聲檢查值得商榷。而靜脈血栓風險評估工具應用方便，能夠對病人靜脈血栓發生風險進行分級，從而及時篩查出高危的人群并指導臨床進行篩查和治療，值得推薦[7-8]。多部指南推薦使用Caprini風險評估模型評估外科病人的血栓風險[6,9]。但在臨床實踐中，專家指出Caprini 風險評估模型并不適合胸部惡性腫瘤病人，因為按此標準，幾乎所有住院的胸部惡性腫瘤病人都達到了高危風險[10]；此外，Caprini 量表條目較多，使用較為復雜。因此，本研究基于VTE 發生的危險因素構建針對肺癌病人特異性術前VTE 發生風險預測模型，該模型的靈敏度為87.50%，特異度為79.41%，AUC 為0.880，表明本模型具有較好的預測性能。

3.2 高齡是肺癌病人術前發生VTE 的危險因素 本研究結果顯示，年齡是肺癌病人術前發生VTE 的影響因素之一，60 歲以上的肺癌病人更容易發生血栓。在正常人群中，隨著年齡的增加，VTE 發生的風險也會增加，但在肺癌病人中年齡與VTE 發生的相關性存在爭議[11]。曾凡等[12]對130 例肺癌病人的回顧性分析發現，高齡是肺癌合并DVT 的高危因素，與本研究結論一致。而Chew 等[13]研究中發現，非小細胞癌病人中＜45 歲的VTE 兩年累積發病率最高，其發生靜脈血栓栓塞癥的風險是75 歲以上病人的3 倍。結論的不一致可能與研究對象的選擇、腫瘤生物學特征以及治療方式等干擾因素相關。

3.3 血清Hcy 水平對預測肺癌病人術前發生VTE 具有重要作用 Hcy 是蛋氨酸循環中的重要中間代謝產物。有研究顯示，Hcy 具有細胞毒性，可以損傷血管內皮細胞、增加血小板聚集以及破壞凝血-纖溶系統平衡，誘發血栓形成，是血栓阻塞性疾病的獨立風險因素[14-15]。本研究結果顯示，血清Hcy 水平升高會增加肺癌病人術前VTE 發生的風險，再次證實了Hcy 與VTE 兩者之間有著密切的聯系。

3.4 D-二聚體濃度升高是肺癌病人術前VTE 發生的敏感指標 本研究結果顯示，D-二聚體濃度升高與肺癌病人術前VTE 的發生具有相關性。D-二聚體是纖維蛋白的最小降解產物，由纖維蛋白酶水解纖維蛋白產生，是提示纖溶系統激活和病人體內高凝狀態的特異性標志物[16]。血栓形成時，血栓纖維蛋白溶解進而引起D-二聚體濃度升高[17]。但是在感染、心力衰竭、腫瘤、心肌梗死、腦卒中以及慢性腎病等情況下D-二聚體濃度均會升高[18]。《胸部惡性腫瘤圍術期VTE 預防中國專家共識》指出，D-二聚體濃度升高在疑似VTE 診斷中敏感性較高，正常的D-二聚體水平可以輔助VTE 診斷，減少不必要的臨床檢查以及避免不必要的抗凝治療[19]。

3.5 FIB 水平影響肺癌病人術前VTE 的發生 本研究結果顯示，FIB 是肺癌病人術前發生VTE 的影響因素之一。FIB 是一種重要的血漿糖蛋白，是由肝細胞合成、分泌的一種參與機體內生理性止血過程的急性期反應蛋白[20]。FIB 又稱凝血因子Ⅰ，其水平的升高提示機體處于高凝狀態，容易誘發血栓的形成。有研究報道，當血漿FIB 水平升高時，靜脈血栓性疾病的發生風險增加了4 倍，且其復發的風險增加1.7 倍[21]。王瑞麗[22]對肺癌合并VTE 的危險因素進行了探討，對367 例肺癌病人的病歷進行了回顧性分析，其中肺癌合并靜脈血栓癥病人125 例，與肺癌未合并靜脈血栓癥組的比較結果顯示,FIB 是肺癌合并VTE 的危險因素，與本研究結論一致。

4 小結

本研究構建了肺癌病人術前VTE 發生風險預測模型，包括年齡、Hcy、FIB 和D-二聚體4 個因素，該模型具有良好的靈敏度和特異度，預測性能佳，且4 個因素數據容易獲得，適用于肺癌外科護理人員對病人術前VTE 發生風險的評估，從而盡早識別高危人群并給予進一步的篩查和治療。但考慮到本研究樣本量較小，該模型還需在多中心、大樣本的條件下進一步的驗證和完善。