血清P1NP、CTX、25(OH)D水平預測OVCF術后骨折延遲愈合的價值

婁 燕，張 環，羅麗娟

(1.吉林大學第二醫院 a手術室;b脊柱外科,吉林 長春130041；2.吉林大學中日聯誼醫院 手術室)

據統計，我國目前骨質疏松癥患者超過1.1億，且以每年75萬例的速度遞增，預計將于2025年突破1.5億[1]。骨質疏松性椎體壓縮骨折(OVCF)是骨質疏松癥最常見的并發癥，也是老年人群致殘、致死的主要原因之一。OVCF的骨折部位以胸腰椎最為常見，雖然此類骨折具有一定的自愈概率，但大部分患者仍存在慢性腰背部疼痛，嚴重者可發生肺功能減退、脊柱畸形、神經功能障礙等并發癥[2]，通常需要給予針對性治療。目前，經皮椎體成形術(PVP)和經皮球囊擴張椎體后凸成形術(PKP)等微創手術已成為治療OVCF的主要手段[3]，但仍會面臨多種并發癥的風險[4]。術后愈合時間長是OVCF的重要特征，骨折延遲愈合嚴重影響患者的康復過程，大幅度提升再次骨折風險，成為困擾OVCF手術治療的重要并發癥，以往的學術觀點[5]認為，骨折延遲愈合主要與骨密度(BMD)降低有關。而最近的研究[6]結果則顯示，骨折延遲愈合并不能夠完全由BMD降低來解釋，骨轉換生化標志物由于能夠更加直接和準確地反映骨代謝過程而受到了越來越多的關注，骨轉換生化標志物異常已被證實與骨質疏松癥的發生密切相關[7]。本研究對血清1 型前膠原氨基末端前肽(P1NP)、1 型膠原交聯羧基末端肽(CTX)、25 羥維生素 D[25(OH)D]水平預測OVCF術后骨折延遲愈合的價值進行了分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

連續選取2020年3月-2021年3月由吉林大學第二醫院脊柱外科收治的152例OVCF患者作為研究對象，所有患者均簽署知情同意書自愿參與本研究，研究經本院倫理委員會審核通過。納入標準:OVCF的診斷依據中華醫學會骨科學分會骨質疏松學組編制的《骨質疏松性骨折診療指南》[8]，骨折部位位于胸腰椎，均于同一醫院擇期行PVP手術，術后均常規給予維生素D、鈣劑、阿侖膦酸鹽等抗骨質疏松治療，臨床資料完整，年齡大于50歲。

排除標準 :合并癌癥、急性冠狀動脈綜合征、腦卒中、重要器官功能不全、血液系統疾病、嚴重貧血、免疫缺陷病的患者；藥物或酒精依賴的患者；合并甲狀腺或甲狀旁腺功能異常或有既往手術史的患者；合并脊柱結核、強直性脊柱炎等其他脊柱疾病的患者；傷椎數量多于2個的患者；具有椎管內占位或脊髓神經癥狀的患者；既往有脊柱手術史、陳舊性骨折、病理性骨折的患者。

1.2 方法

1.2.1血清生化標志物檢測 于PVP手術后7 d時以普通真空管采集所有患者的空腹外周靜脈血樣本，于室溫下靜置1-2 h后自然凝固，以3 000 r/min的速度(離心半徑10 cm)離心20 min，以微量加樣器移取血清樣本500 μl，置于-18℃冰箱中冷凍待測。采用酶聯免疫吸附法對血清P1NP、CTX、25(OH)D 水平進行檢測，檢測儀器為elx808型光吸收酶標儀(美國寶特公司)，檢測試劑盒購自英國Abcam公司，檢測步驟嚴格依據試劑盒使用說明書操作。

1.2.2隨訪 于術后3個月時對患者骨折愈合情況進行隨訪，愈合情況的判定依據CT檢查結果，檢查儀器為64排螺旋CT掃描機(德國西門子公司)，檢查結果顯示骨折斷端無骨痂生成或僅有少量骨痂生成，斷端有明顯間隙且骨質硬化，即可判定為骨折延遲愈合。根據骨折愈合情況將患者分為研究組(出現骨折延遲愈合)和對照組(未出現骨折延遲愈合)。于術后3個月時對兩組患者的矢狀面Cobb角、骨密度(BMD)、模擬視覺量表(VAS)評分、傷椎高度恢復率進行比較，其中，矢狀面 Cobb角根據脊柱側位X線進行測定，BMD采用MEDIX-90雙能X光全身骨密度儀(法國MEDIX公司)對L1-L4段椎體進行檢測，傷椎高度恢復率=(傷椎手術前后高度的差值÷相鄰椎手術前后高度平均值的差值)×100%。

1.3 統計方法

2 結果

2.1 兩組患者一般資料，血清P1NP、CTX、25(OH)D水平及預后指標的比較

所有患者均完成術后隨訪，無失訪病例。有25例患者術后骨折延遲愈合，占16.45%。研究組患者的年齡、術后7 d時的血清P1NP、CTX、25(OH)D水平及術后3個月時Cobb角、VAS評分、傷椎高度恢復率均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料，血清P1NP、CTX、25(OH)D水平及預后指標的比較

2.2 血清P1NP、CTX、25(OH)D水平預測OVCF術后骨折延遲愈合的價值

血清P1NP、CTX、25(OH)D預測OVCF術后骨折延遲愈合的ROC曲線下面積(AUC)均有統計學意義(P<0.05)，其中，血清P1NP預測OVCF術后骨折延遲愈合的AUC及Cutoff值下的靈敏度最高，血清CTX的特異度最高。見表2。

表2 血清骨轉換生化標志物預測OVCF術后骨折延遲愈合的ROC曲線分析T

2.3 血清P1NP、CTX、25(OH)D水平與PVP手術預后指標的相關性

Spearman等級相關分析結果顯示，OVCF患者術后7 d時的血清P1NP、CTX、25(OH)D水平與術后3個月時的Cobb角、VAS評分分布呈正相關關系(P<0.05)。Pearson直線相關分析結果顯示，上述血清標志物水平與術后3個月時的傷椎高度恢復率均呈正相關關系(P<0.05)。見表3。

表3 血清骨轉換生化標志物與PVP手術預后指標的相關性分析

3 討論

OVCF患者因存在骨質疏松癥導致骨折不易愈合，主要原因是患者機體存在BMD下降和骨質丟失，為了縮短OVCF患者術后的骨折愈合時間，臨床主張于PVP術后常規應用抗骨質疏松藥物以抑制骨吸收或促進骨形成[9]。隨著研究的深入，發現骨折愈合的過程是需要由成骨細胞、破骨細胞及其分泌的多種調節分子共同參與的病理生理過程，其中包括組織學、生物學、內分泌及生物力學等復雜的機制，大體分為炎癥反應、軟骨痂形成、硬骨痂形成和骨重建四個階段，其中，破骨細胞在硬骨痂形成和骨重建階段發揮主導作用[10]。而臨床常用的阿侖膦酸鹽等藥物則對于破骨細胞活性具有抑制作用，故在抑制破骨細胞造成的骨質丟失的同時也可能對骨折的愈合產生不良影響，從而形成新發骨折，但這一理論層面的質疑并未得到有力的循證醫學證據支持[11]，相反多數臨床和實驗室證據均提示了抗骨質疏松藥物對OVCF的愈合影響是中性的或者積極的[12]，因此，臨床PVP術后仍根據患者病情給予抗骨質疏松藥物，以期通過提升BMD達到促進骨折愈合的目的。

本研究結果表明，發生術后骨折延遲愈合的OVCF患者主要表現為術后疼痛程度較高、脊柱功能恢復較差且傷椎高度恢復率過高等功能指標和癥狀的不佳，而其BMD與愈合良好患者的差異無統計學意義。近年來的相關研究[13]結果顯示，OVCF患者術后骨折延遲愈合與術前BMD偏低、傷椎存在裂隙、傷椎高度恢復率過高等因素有關，但在另外的研究[14]中則報道了發生術后骨折延遲愈合的OVCF患者與愈合良好患者術后大粗隆和腰椎L1-L4等部位的BMD差異無統計學意義，本研究結果與其一致，這提示了單純關注給予抗骨質疏松治療、提升BMD可能并不會有效減少術后骨折延遲愈合的出現。因此，臨床可能難以依據術后BMD對OVCF術后骨折愈合情況做有出有效的預測。

在近年來的研究中，學者[15-16]針對血清標志物預測OVCF術后骨折愈合情況的價值進行分析，發現了雌激素、前脂肪因子-1、骨鈣素N端中分子片段、骨形態發生蛋白7等一系列有應用前景的標志物，但這些標志物在可重復性、影響因素控制、臨床檢測條件等方面距離臨床應用仍有相當長的距離。骨轉換生化標志物通常是指骨骼重建生理過程中釋放于體液或其他分泌物中標志物，包括骨形成生化標志物、骨吸收生化標志物和骨轉換調節劑等多種類型，能夠準確地反映全身骨組織代謝的動態變化趨勢[17]。雖然骨轉換生化標志物尚未被作為診斷和評價骨質疏松癥的金標準，但由于具有穩定性好、特異性和敏感性均較高的優勢而被認為能夠更加準確地反映骨轉換的動態，相對于BMD能夠更有效地用于評價骨轉換平衡狀態和評估骨代謝疾病[18]。P1NP、CTX、25(OH)D是經典的骨轉換生化標志物，在臨床應用已較為成熟，相關研究[19]結果顯示，相對于未發生骨折的中老年骨質疏松患者，OVCF患者從骨折后48 h開始就會出現血清P1NP、CTX等骨轉換生化標志物水平的升高，在術后3個月時達到峰值，其水平直至術后12個月時仍高于未骨折患者，這一結論在針對四肢骨骨折患者人群的研究中也得到了支持[20]，因此，骨轉換生化標志物水平的升高可能與骨折愈合過程密切相關。但是，關于骨轉換生化標志物水平與骨折延遲愈合的相關性結論則存在學術分歧，針對老年股骨近端骨折的研究[21]結果顯示，骨折延遲愈合患者的血清骨轉換生化標志物水平低于愈合良好患者；另外的研究者[22]認為，P1NP、25(OH)D是骨形成標志物，CTX為骨吸收標志物，故骨折延遲愈合患者僅表現為血清CTX水平的升高，而血清P1NP、25(OH)D水平則呈現下降的趨勢；而其他研究[23]報道稱，在骨量減少動物模型可觀察到血清P1NP、CTX等各種骨轉換生化標志物水平的升高，血清骨轉換生化標志物水平的過表達可能與術后骨折延遲愈合有關，通過藥物降低患者術后骨轉換生化標志物水平對于促進骨折愈合具有積極的意義。在本研究結果中，報道了發生術后骨折延遲愈合OVCF患者在PVP術后早期可出現血清P1NP、CTX、25(OH)D水平的升高，且與預后指標具有相關性，這提示了血清P1NP、CTX、25(OH)D水平對于預測OVCF患者術后骨折延遲愈合具有一定的輔助價值。可能的機制是骨折愈合中的骨重建過程包括了破骨細胞介導的骨吸收和成骨細胞介導的骨形成循環過程，在此過程中，細胞活動耦聯的失衡或中斷，均會導致骨轉換過程加速，從而導致骨折延遲愈合的發生，因此，在PVP術后發生骨折延遲愈合的OVCF患者，出現了血清骨吸收和骨形成生化標志物水平的同時升高，提示此類患者術后恢復過程中可能存在破骨和成骨兩種骨代謝活動的亢進，骨轉換活動的加速可能是導致骨折延遲愈合的機制，而BMD的降低可能與之相關性較低。

綜上所述，在PVP術后發生骨折延遲愈合的OVCF患者在術后早期表現為血清P1NP、CTX、25(OH)D等骨轉換生化標志物表達水平的上調，其水平與預后指標具有相關性，上述指標可作為預測OVCF患者術后骨折延遲愈合的輔助指標。