過建春：乙肝低病毒血癥的危害和中西醫結合處置

本刊記者：陳詞

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過建春：杭州市西溪醫院中西醫結合科科主任過建春教授是浙江省名中醫、省級名中醫傳承人項目指導老師，浙江中醫藥大學兼職教授、碩士生導師；國家中醫藥管理局重點研究室副主任，浙江省/杭州市中西醫結合肝病學重點學科帶頭人；中華中醫藥學會肝膽病分會副主委，中國醫師協會中西醫結合分會肝病專委會副主委，浙江省中醫藥學會肝病分會主委。發表文章五十余篇，獲獎5項，主持科技部十一五、十二五、十三五攻關子項目等課題二十余項。

記者問：請問什么是乙肝低病毒血癥？

過建春教授：國內外對低病毒血癥（LLV）尚無公認的定義。目前國內普遍接受的定義是指慢性乙肝病（HB）感染者接受恩替卡（ETV）、富馬酸替諾福韋（TD）或丙酚替諾福（TA）等一線藥物治至少48周以上，血清HBV DNA采用靈敏qPCR法（最低檢測限為20 IU/ml或10 IU/ml）仍可檢測到，但＜2000 IU/ml，在排除依從性問題及病毒耐藥突變后，定義為LLV。LLV可以分為兩類：持續性LLV是指用靈敏的qPCR法檢測至少2次，每次間隔3～6個月，血清HBV DNA均為陽性，但均＜2000 IU/ml；間歇性LLV是指用靈敏的qPCR法檢測至少3次，每次間隔3～6個月，HBV DNA呈間歇性陽性，但＜2000 IU/ml；診斷需要排除服藥依從性不好和明確的病毒耐藥等兩種情況。聽起來比較專業，但大家可以這么通俗地理解，也就是在長期（1年以上）接受規范的一線口服抗HBV藥物治療后，血清HBV DNA仍持續或間歇性地低水平檢出陽性-因為多數醫院臨床檢測試劑沒有定義建議的方法靈敏，臨床檢出病毒即可認為存在LLV。

記者問：LLV有哪些危害呢？臨床上又有多少患者可能發生這種情況？

過建春教授：有不少大樣本的臨床研究顯示，LLV可能促進肝纖維化進展、顯著增加肝硬化患者肝細胞（HCC）風險，無論國內國外乙肝人群，這一現象都不容忽視。48或52周的治療后，ETV治 療HBeAg陽性和陰性患者血清HBV DNA可檢出率分別為33%與10%，TDF治療HBeAg陽性及陰性患者的血清HBV DNA可檢出率分別為24%及7%；TAF治療HBeAg陽性和陰性患者的HBV DNA可檢出率，治療96周后HBeAg陽性和陰性患者的HBV DNA可檢出率仍有27%和10%，并且早年研究HBV DNA檢測下限多數高于前面定義中所說的靈敏qPCR法的檢測下限。因此歷史研究報道的LLV發生率可能被低估，3個一線口服抗病毒藥物治療1年后可能有10-45%患者存在LLV。因此LLV人群的長期危害需要重視。

記者問：為什么會發生LLV呢？一線的口服抗病毒藥物不是效果已經很可靠了嗎？

過建春教授：一線的口服抗病毒藥物抑制HBV DNA復制作用強、副作用小，又服用方便，國內價格也很低廉，抗病毒理念也基本普及，因此臨床上已廣泛應用，毫無疑問，能可靠地減輕肝細胞炎癥及肝纖維化，降低肝硬化和肝癌風險，從而改善生活質量和延長生存時間。但口服抗病毒藥物不能完全清除病毒，對HBV逆轉錄過程的競爭性抑制特性使之無法100%阻斷DNA鏈合成，可能會導致部分患者的血清HBV DNA持續或間歇高于檢測下限，即出現LLV。HBV復制的模板cccDNA不能被這些藥物清除也是LLV發生的一個主要原因。

記者問：機制聽起來有點兒復雜，希望我們的病人讀者能夠聽懂。如果發生LLV了，怎么處理？

過建春教授：LLV是個相對新的問題，怎么處理還沒有一致的意見。中華醫學會肝病學分會今年發布的《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》建議：對于抗病毒治療 1 年以上但仍存在低病毒血癥的慢性乙型肝炎患者，建議換用或加用強效低耐藥核苷類似（恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福）治療，或者聯合聚乙二醇化干擾素治療。我想提醒病友，如果治療1年后您的HBV DNA還能檢測到，那就要積極向你的醫生求助，尋求解決方法。

記者問：您是中華中醫藥學會肝膽病分會的副主委，也是中醫肝病名家，對LLV的處理能不能從中醫角度談下您的看法？

過建春教授：中醫學可以從正邪兩個方面來理解LLV這個問題，也就是說因為人體正氣不足，無力抗邪，導致同樣的強效抗病毒治療，某些患者病毒卻不能被很好地抑制；因此中醫治療原則也根據這個道理制定，多數通過補腎、健脾等扶助人體正氣這些法則，配合小劑量的清熱解毒藥物來處理，目前已經有部分中醫臨床研究報道，有一定效果，但總的研究還不夠多，也缺乏統一的成熟的治療方案。不過相信跟其他肝病一樣，中醫藥一定會在這個方面發揮應有的作用。