左維澤：抗結核藥相關藥物性肝損傷

本刊記者：陳詞

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左維澤：主任醫師、碩士研究生導師，石河子大學醫學院第一附屬醫院感染性疾病科主任，傳染病學教研室主任，中華醫學會感染病學分會、肝病學分會全國委員，新疆生產建設兵團醫學會感染病分會主任委員，新疆醫學會結核病分會副主任委員。

記者問：請您為我們簡單介紹一下什么是抗結核藥相關性肝損傷？

左維澤主任：抗結核藥相關性肝損傷是藥物性肝損傷的一種，是指在使用抗結核藥物治療結核感染的過程中出現的肝功能受損。導致肝損傷的原因可能是藥物或其代謝產物直接引起肝細胞毒性損傷，也可能是患者對藥物及其代謝產物發生嚴重過敏反應引起肝細胞損傷。目前，抗結核藥相關性肝損傷的發病機制尚不明確，現有的研究顯示：遺傳、代謝、免疫、營養等多重因素均參與其中，與其他藥物引起的肝損傷在發病機制上并沒有顯著區別。

記者問：抗結核藥相關性肝損傷的患者都有哪些不適癥狀？是否具有某種區別于其他肝損傷的特異性臨床表現？

左維澤主任：很遺憾，臨床上并沒有觀察到抗結核藥相關性肝損傷的患者出現區別于其他肝損傷的特異性臨床表現?？菇Y核藥相關性肝損傷的患者可以表現為無任何主觀上的不適，僅僅是在定期隨診時被發現血清轉氨酶異常升高；也可出現食欲減退、惡心、厭油、腹脹，進食減少，小便顏色發黃等典型肝炎樣表現；甚至可能出現急性的肝功能衰竭；與這些臨床癥狀相伴的是血清轉氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素不同程度的升高及凝血功能的改變；這些癥狀多發生在使用抗結核藥物治療的前3個月，抗結核藥相關肝損傷的發病高峰期常出現在抗結核治療初期（抗結核治療的前兩周）或強化抗結核即將結束時（抗結核治療持續2個月左右）；那些在強化抗結核期耐受良好、肝功能持續維持在正常水平的患者，鞏固抗結核期極少會發生藥物性肝損傷。

記者問：對于結核病患者，在抗結核治療過程中發生抗結核藥相關肝損傷會產生哪些不良后果？

左維澤主任：抗結核藥物通過殺滅患者體內活動增殖期的結核分枝桿菌或抑制休眠期的結核菌復蘇增殖的方式來幫助結核菌感染者恢復健康。作為人體中最大的消化器官，肝臟是大多數藥物的代謝場所，在抗結核治療過程中一旦出現轉氨酶異常，即意味著患者對抗結核藥物或其代謝產物過敏或出現代謝、排泄障礙，部分患者可在4周左右的時間內逐漸適應，依靠自身代償調節，將轉氨酶等生化指標恢復至正常水平；但部分患者會逐漸加重甚至出現肝功能衰竭，因此，在抗結核治療過程中發生抗結核藥相關肝損傷通常導致抗結核治療被迫中斷、結核感染失控及相關不良后果。

我國是世界第一人口大國，也是全球結核病高負擔國家之一，年新發結核病患者超過80萬，并且面臨著結核病診斷不充分、抗結核治療不充分（確診結核病的患者中抗結核治療率低于90%）、抗結核治療成功率逐年降低（低于80%）的尷尬現狀，結核防控的任務艱巨，而抗結核藥相關肝損傷是抗結核中斷、抗結核治療失敗、細菌耐藥的重要因素，進一步拖累了抗結核治療成功率。

記者問：在臨床實踐中，抗結核藥相關肝損傷的發生是普遍的還是罕見的，抗結核治療過程中發生抗結核藥相關肝損傷的概率有多少？

左維澤主任：臨床實踐中，抗結核藥相關肝損傷屬于常見病例，但其發病不能用普遍或罕見來描述。社會經濟狀況、病毒性肝炎流行情況、衛生保健水平等多重因素對抗結核藥相關肝損傷的發病產生影響。

不同國家、不同地區的報告率存在較大差異，簡單概述，經濟發達、醫療保障水平高、病毒性肝炎流行率低的國家或地區結核病、抗結核藥相關肝損傷的發病率均顯著低于經濟欠發達、醫療保障水平低、病毒性肝炎流行率高的國家或地區。作為人口總量世界第一的發展中國家，我國面臨的現狀是病毒性肝炎中高水平流行、結核病高負擔，因此，抗結核藥相關肝損傷的發病率顯著高于美歐，約為9.5%-10.6%之間。

記者問：同樣是結核病患者，同樣的抗結核治療方案，為什么有的患者平安度過整個抗結核周期，順利康復，而有的患者出現抗結核藥相關肝損傷，被迫中斷了抗結核治療，病情遷延進展，結局迥異的兩類患者究竟存在哪些差異？

左維澤主任：目前，關于抗結核藥相關肝損傷的發病機制還不清楚，大量的臨床觀察和文獻報告顯示：高齡、酗酒、合并病毒性肝炎或其他急慢性肝病、營養不良以及同時感染人類免疫缺陷病毒是導致抗結核藥相關肝損傷的高危因素。臨床實踐中，發生抗結核藥相關肝損傷的患者常并存一種以上甚至多種高危因素，因此，在抗結核治療前充分評估患者，對患者存在的高危因素進行提前或持續性有效干預，有助于降低抗結核藥相關肝損傷的發生風險。

記者問：抗結核藥相關肝損傷應該怎樣治療？有哪些指導性原則？

左維澤主任：抗結核藥相關肝損傷在現階段沒有特效治療；與其他的藥物性肝損傷的治療類似，臨床處理一般分為以下三個流程：一是立即停用導致肝損傷的藥物或可疑藥物，如吡嗪酰胺、異煙肼；二是安排患者休息，給予充足的營養支持，保證能量供給、維持好水電解質平衡；三是護肝對癥治療，根據患者肝損傷特點給予相應的降酶、抗炎、改善肝細胞功能、穩定肝細胞膜、退黃等藥物對癥支持，對于重癥患者，盡早使用人工肝、持續血液凈化技術，必要時實施肝移植。治療方案的制定原則是：要盡量做好護肝治療與抗結核治療的平衡，既能及時糾正肝功能異常、逆轉肝功能損傷，也能及時調整抗結核方案，保證患者抗結核治療的順利完成，有助于提高抗結核治療的完成率、治愈率，降低耐藥結核病的發生風險。

記者問：抗結核藥相關肝損傷患者的預后怎樣？如何預防其發生？

左維澤主任：從肝損傷的恢復這個角度來看，抗結核藥相關肝損傷的患者大多預后良好，停用抗結核藥物后大約95%的患者肝組織損傷可自行改善甚至痊愈，表現為一過性急性肝損傷；僅有極少數患者進展為急性肝衰竭，預后較差，病死率在10%-50%之間，對于需要肝移植的患者，移植后1年生存率也僅為50%；也有少部分患者會發展成慢性肝炎，但其預后要好于組織學類型與其類似的非藥物性慢性肝損傷，如慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎。這一小部分患者需要臨床大夫格外重視并在診療過程中足夠謹慎、細心。

高齡、酗酒、合并病毒性肝炎或其他急慢性肝病、營養不良以及同時感染人類免疫缺陷病毒是導致抗結核藥相關肝損傷的高危因素，這些認識已是業內共識，因此，針對高危因素采取有效的預防措施可以減少抗結核藥相關肝損傷的發生。在制定抗結核治療方案前，主治醫師應當詳細調查患者的既往病史，特別是用藥史、藥敏史、飲酒史、肝病史；同時，全面細致地評估患者的肝腎功能狀態、營養狀態，完成HBV、HCV、HIV等共感染病原學篩查，條件允許的情況下，最好同時完善AIH、PBC、PSC的篩查工作；對于存在高危因素的患者，設計抗結核方案時盡量少用、慎用、避免聯用肝損傷發生頻率高的抗結核藥物，盡可能避免同時合用其他會對肝臟產生損害的藥物（如化療藥、抗癲癇藥、唑類抗真菌藥等）；對于合并慢性肝病的患者，在實施抗結核治療前，應采取有效的措施將肝病持續控制在穩定水平；開始抗結核治療后要與患者保持聯系，務必保證患者遵囑隨訪，配合醫師做好肝臟生化指標監測。大多數抗結核藥相關肝損傷患者的發病時間集中在抗結核治療的強化期，因此，前兩個月的肝臟生化指標監測與隨訪非常重要，存在高危因素的患者建議每周檢測1次肝功能，沒有高危因素的患者可每月檢測1次－2次肝功能，出現肝損害可疑癥狀時及時檢測，且至少1周復檢1次，一旦確診抗結核藥相關肝損傷，立即給予護肝治療同時對抗結核治療方案作出調整；若患者出現轉氨酶異常，但達不到抗結核藥相關肝損傷診斷標準，為保證抗結核治療的有效實施與患者的身體健康，可與患者溝通，提前進行護肝治療，同時調整吡嗪酰胺、異煙肼等可能導致肝損傷藥物的使用劑量；若中斷抗結核治療會對患者的健康產生嚴重損害，也可考慮在抗結核治療的全程給予預防性的護肝治療，同時做好肝功能監測與隨訪。