辛伐他汀輔助治療對子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者氧化應(yīng)激狀態(tài)及IGF-1、VEGF水平的影響

雷玉榮，劉宇，陳玉花，畢雪玲，李春芳

子宮內(nèi)膜異位癥(endometiosis，EMS)是激素依賴性疾病，表現(xiàn)為活性子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在宮腔被覆內(nèi)膜及宮外，發(fā)病率為10%～15%，嚴(yán)重影響女性身心健康[1]。手術(shù)治療是EMS的基本治療方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[2]。因此，EMS治療多采取手術(shù)聯(lián)合藥物治療，以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前，臨床常用藥物包括孕激素、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin releasing hormone agonists，GnRHa)等，但此類藥物作用機(jī)制為降低體內(nèi)雌激素水平，對EMS病灶無直接作用，難以達(dá)到徹底治愈的目的[3]。血管生成是EMS發(fā)病過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4]，而他汀類藥物可抑制血管生成，為臨床治療EMS提供新的治療方向。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor-I，IGF-1)是促進(jìn)新生血管生成的重要細(xì)胞因子，在EMS患者血清中呈現(xiàn)異常高表達(dá)，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[5]。另近年研究發(fā)現(xiàn)，EMS患者體內(nèi)存在氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，在病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[6]?；诖?，本研究嘗試探討辛伐他汀輔助治療對EMS術(shù)后患者氧化應(yīng)激狀態(tài)及血清IGF-1、VEGF水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年12月—2020年12月延安市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科診治的EMS患者108例作為研究對象，年齡21～43(32.03±4.87)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)17～28(22.61±1.93)kg/m2；病程1～5(3.01±0.77)年；EMS分期Ⅲ期68例，Ⅳ期40例；單側(cè)76例，雙側(cè)32例；不孕15例；誘因：慢性盆腔疼痛40例，痛經(jīng)35例，卵巢囊腫18例，其他15例；合并高血壓14例，糖尿病5例；存在家族遺傳史45例。以簡單隨機(jī)化法分為對照組、研究組，各54例。2組年齡、BMI、病程、EMS分期、病變位置、不孕、誘因、高血壓、糖尿病、家族遺傳史等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(201810270149)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組與研究組臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合EMS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，腹腔鏡手術(shù)指征：盆腔痛需手術(shù)，卵巢內(nèi)膜樣囊腫達(dá)5 cm，浸潤性生長，泌尿道或消化道EMS伴梗阻；②均為卵巢型EMS；③3個(gè)月內(nèi)未采取激素治療；④生殖道無器質(zhì)性病變；⑤首次確診，接受腹腔鏡手術(shù)治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)及代謝性疾?。虎趪?yán)重心、肺、肝、腎疾??；③合并子宮腺肌癥；④曾因EMS行開腹或腹腔鏡手術(shù)；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥精神病史。

1.3 治療方法 2組均采取規(guī)范化腹腔鏡手術(shù)治療。常規(guī)麻醉并建立氣腹，置入腹腔鏡，對子宮、盆腔進(jìn)行全面檢查，找到病灶，電凝病變部位，分離粘連組織，切除病灶，電凝止血，術(shù)后采用0.9%氯化鈉注射液充分沖洗盆腔，縫合切口。術(shù)后第5 天對照組給予醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑(AstraZeneca UK Limited)，每次3.75 mg皮下注射，間隔28 d再給藥，共給藥6次。研究組在對照組基礎(chǔ)上加用辛伐他汀(廈門力卓藥業(yè)有限公司)每次20 mg口服，每天1次。2組療程均為6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 Kupperman評(píng)分：分別于治療前和治療6個(gè)月后對患者進(jìn)行評(píng)分。癥狀指數(shù)：潮熱出汗4分；泌尿系統(tǒng)刺激癥狀，外陰、陰道不適，失眠、感覺異常、抑郁2分；其余癥狀1分。癥狀評(píng)分=癥狀指數(shù)×程度(0～3分)，各項(xiàng)癥狀評(píng)分相加即為總分，分值范圍為0～51分，評(píng)分越高，患者癥狀越重。

1.4.2 主觀感受評(píng)分[8]：分別于治療前和治療6個(gè)月后對患者體征評(píng)分(硬結(jié)、觸痛，每項(xiàng)0～3分)+癥狀評(píng)分(盆腔痛、性交痛、痛經(jīng)，每項(xiàng)0～3分)，分值范圍為0～15分，分值越高，患者癥狀越重。

1.4.3 血清氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測：分別于治療前和治療6個(gè)月后采集患者空腹肘靜脈血3 ml，離心取血清待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)、維生素E(vitamin E，VE)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，試劑盒由美國R&D公司提供。

1.4.4 血清IGF-1、VEGF水平檢測：分別于治療前和治療6個(gè)月后采集患者空腹肘靜脈血3 ml，離心取血清待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測IGF-1、VEGF，試劑盒由美國R&D公司提供。

1.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生及復(fù)發(fā)情況：門診隨訪6個(gè)月，記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括痤瘡、關(guān)節(jié)酸痛、陰道少量出血等。復(fù)發(fā)定義為影像學(xué)復(fù)查可見典型卵巢異位囊腫征象，持續(xù)2個(gè)月經(jīng)周期。

1.5 治療效果評(píng)估 于治療6個(gè)月后評(píng)估治療效果，癥狀、體征及盆腔包塊均消失為完全緩解，盆腔包塊縮小≥1/3且癥狀、體征好轉(zhuǎn)為部分緩解，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為未緩解。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 2組均未出現(xiàn)未緩解病例。研究組完全緩解率為94.44%，高于對照組的79.63%(χ2=5.252，P=0.022)，見表2。

表2 對照組與研究組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后Kupperman評(píng)分比較 治療前2組Kupperman評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后2組Kupperman評(píng)分低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 對照組與研究組治療前后Kupperman評(píng)分比較分)

2.3 2組治療前后主觀感受評(píng)分比較 治療前2組陽性體征評(píng)分、盆腔癥狀評(píng)分、總主觀感受評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后2組陽性體征評(píng)分、盆腔癥狀評(píng)分、總主觀感受評(píng)分低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 對照組與研究組治療前后主觀感受評(píng)分比較分)

2.4 2組治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前2組血清ROS、VE、SOD水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后2組血清ROS水平低于治療前，血清VE、SOD水平高于治療前，且研究組改善優(yōu)于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 對照組與研究組治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.5 2組治療前后血清IGF-1、VEGF比較 治療前2組血清IGF-1、VEGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后2組血清IGF-1、VEGF水平低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 對照組與研究組治療前后血清IGF-1、VEGF水平比較

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率比較 門診隨訪6個(gè)月2組無脫落病例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2/P=0.441/0.507,1.371/0.242)，見表7。

表7 對照組與研究組不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率比較 [例(%)]

3 討 論

EMS最常累及卵巢，考慮卵巢功能的保留需求，姑息性切除仍是首選方案[9-11]。而姑息性切除導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率極高，為改善這一現(xiàn)狀，推薦保守手術(shù)聯(lián)合藥物治療。GnRHa是EMS最常用藥物，通過抑制卵巢激素分泌阻礙異位內(nèi)膜生長，但停藥后機(jī)體正常排卵，機(jī)體雌激素水平恢復(fù)后易再次復(fù)發(fā)[12]。目前，藥物治療EMS面臨的問題是，藥物應(yīng)直接作用于異位病灶，而非單純抑制雌激素分泌。

辛伐他汀是常用降脂藥物，研究指出，辛伐他汀可通過抑制甲羥戊酸代謝，抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖及侵襲能力[13]。EMS與腫瘤細(xì)胞生長特性類似，因此，辛伐他汀在EMS中具有潛在治療作用[14]。目前，關(guān)于他汀類藥物用于EMS臨床治療的研究鮮見。本研究顯示，辛伐他汀用于EMS治療效果顯著，且可顯著減輕患者癥狀，與金迎迎等[15]研究結(jié)果一致。分析其原因可能為辛伐他汀可改變子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞骨架形態(tài)、破壞f-肌動(dòng)蛋白纖維，同時(shí)還具有抗氧化氫自由基、氧化羥基作用，而相關(guān)研究顯示，氧化應(yīng)激增加是EMS主要特征，另外他汀類藥物可通過抗血管生成，減少DNA合成，抑制內(nèi)異灶組織增殖，因此可通過抑制誘導(dǎo)異戊二烯、抑制細(xì)胞增殖蛋白合成、直接侵襲異位病灶細(xì)胞、降低雌激素水平、降低氧化應(yīng)激等機(jī)制，從多方面起到治療EMS的作用。而2組復(fù)發(fā)率無顯著差異，可能與樣本量小及隨訪時(shí)間短有關(guān)，后期需要增加樣本量并延長隨訪時(shí)間進(jìn)行進(jìn)一步研究。

ROS是正常有氧代謝的重要產(chǎn)物，而線粒體損傷、缺血缺氧狀態(tài)下，ROS過量產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷。VE屬非酶類抗氧化劑，易被氧化，可保護(hù)其他易被氧化的物質(zhì)，如三磷酸腺苷(ATP)、維生素A、不飽和脂肪酸等，使機(jī)體細(xì)胞免受自由基毒害。SOD是機(jī)體重要的酶類抗氧化劑，可阻斷氧自由基對細(xì)胞造成的損害。研究顯示，EMS患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激，血清ROS水平升高，且抗氧化劑水平(VE、SOD等)降低。本研究顯示，辛伐他汀可改善EMS患者氧化應(yīng)激狀態(tài)，為其發(fā)揮治療作用的機(jī)制之一。和儒林等[16]研究顯示，他汀類藥物分子結(jié)構(gòu)具有固有抗氧化作用(如抗羥基自由基、抗過氧化氫)，其中辛伐他汀抗羥基自由基效果最好，與本研究結(jié)果一致。

VEGF是目前為止發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)、最重要的促血管生成因子，組織中VEGF表達(dá)反映血管生成活性。IGF-1是一種具有多種功能的細(xì)胞生長因子，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、抗細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)新生血管形成等作用[17]。大量實(shí)驗(yàn)證明，IGF-1、VEGF在EMS發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，且二者在EMS患者血清中的表達(dá)水平存在正相關(guān)關(guān)系，可能起著協(xié)同作用[18-20]。本研究顯示，辛伐他汀輔助治療EMS患者，可降低血清IGF-1、VEGF表達(dá)?？赡芘c辛伐他汀抑制轉(zhuǎn)錄因子核因子κB、活化蛋白-1及抑制血管新生相關(guān)信號(hào)通路有關(guān)。但此過程的具體機(jī)制，仍有待后續(xù)基礎(chǔ)研究進(jìn)一步論證。

綜上可知，辛伐他汀輔助治療EMS術(shù)后患者，可降低血清IGF-1、VEGF水平，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，療效顯著，且安全性高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

雷玉榮：實(shí)施研究過程，論文撰寫；劉宇：課題設(shè)計(jì)，實(shí)施研究過程；陳玉花：實(shí)施研究過程，資料搜集整理；畢雪玲：實(shí)施研究過程，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)；李春芳：實(shí)施研究過程，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析