SOMATOMForce雙源CT顱腦灌注聯合sdLDL-C、MOTS-c在急性腦梗死中的診斷價值*

劉國芬，李志釗，郭煒，鄒玉林

（廣州醫科大學第三附屬醫院1. 放射科，2.神經科，廣東 廣州 510150；3.浙江大學醫學院附屬第四醫院 放射科，浙江 義烏 322000）

急性腦梗死（acute cerebral infarction, ACI）又稱為急性缺血性腦卒中，是常見的神經系統疾病。ACI 患者腦部動脈血管粥樣硬化，導致血栓形成，造成腦部的血流灌注缺乏，以及腦組織的缺血、缺氧，進一步損壞腦組織[1]。近年來，顱腦CT 灌注成像（CT perfusion imaging, CTP）已逐步應用于ACI 的診斷，通過實時反映缺血的腦組織具體血流動力學情況，可早期明確顯示具體的缺血位置、范圍及程度，其中雙源CT 灌注成像可降低管電壓及輻射劑量，并保證良好的圖像質量[2-3]。同時，尋找敏感的生物標志物一直是臨床研究的重點，可輔助影像學檢查，對準確診斷ACI 及有效評估預后具有重要意義。盡管既往研究報道[4]白細胞介素-6、C 反應蛋白等炎癥標志物與疾病有相關性，但診斷特異性偏低，容易導致假陽性，影響治療的準確性或過度治療。小而密低密度脂蛋白膽固醇（small dense low density lipoprotein cholesterol,sdLDL-C）、線粒體衍生肽（mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA-c, MOTS-c）均與動脈粥樣硬化的發生、發展密切相關，其中sdLDL-C 可誘導血管內泡沫細胞的形成而促進動脈粥樣硬化，MOTS-c 可抑制內皮細胞的炎癥反應、保護血管內皮功能，從而抑制動脈粥樣硬化發生[5-6]。本文擬探討SOMATOM Force 雙源CT 顱腦灌注參數、sdLDL-C、MOTS-c 與ACI 的相關性，以及對ACI 的診斷價值，旨在為臨床早期診斷ACI 提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣州醫科大學第三附屬醫院2019年5月—2020年8月治療的疑似ACI 患者102 例。納入標準：①所有患者均符合2018年版《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]的診斷標準，感覺障礙麻木、失語、共濟失調、偏癱，伴有頭痛、嘔吐等；②所有患者均在發病6 h 內接受SOMATOM Force 雙源CT 顱腦灌注檢測；③既往并未出現缺血性、出血性腦卒中；④頭顱CT 或MRI 證實并除外腦出血。排除標準：①大面積的腦梗死、昏迷患者；②合并嚴重心、肝、腎功能不全；③有活動性出血性疾病、顱內出血、凝血障礙、顱內腫瘤、動靜脈畸形及動脈瘤者；④對碘對比劑過敏，妊娠及哺乳期女性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其監護人均知情且自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

采用西門子SOMATOM Force 系列雙源CT（德國西門子公司）進行掃描。首先行頭顱CT 平掃，從顱底到顱頂，頭先進。掃描參數設置如下：自動管電流調制技術（344、303 mA），管電壓100 kV，層厚5 mm，層間距3 mm，矩陣512×512。顱腦灌注掃描方案：首先使用雙筒高壓注射器（美國泰科國際有限公司）以5 mL/s 的速率注射50 mL 碘克沙醇（含碘320 mg/mL）（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司），管電壓100 kV，矩陣512×512，管電流根據軟件自動調制（30～440 mA），延遲時間4 s，行高級模擬迭代重組，集頻次21 次，總掃描37.5 s。掃描結束傳輸數據至Syngo 圖像工作站，采用Neuro Perfusion 軟件處理圖像，選擇圓形工具勾畫感興趣區，勾畫面積約為0.5 cm2，可獲得相應灌注參數：腦血容量（cerebral blood volume, CBV）、腦血流量（cerebral blood flow,CBF）、達峰時間（time to peak, TTP）、平均通過時間（mean transit time, MTT）。所有患者入院次日清晨采集空腹外周肘靜脈血4 mL，3 000 r/min 離心10 min，取上清液，采用全自動生化分析儀和酶聯免疫吸附試驗檢測sdLDL-C 和MOTS-c 水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson 法；影響因素的分析用逐步多因素Logistic 回歸分析；繪制ROC 曲線。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料的比較

102 例患者經腦部CT 及磁共振成像檢查確診ACI 78 例（ACI 組），無ACI 24 例（無ACI 組）。兩組患者的性別構成、年齡、吸煙、體質量指數、高血壓、高脂血癥、糖尿病比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者的CBV、CBF、MTT、TTP、MOTS-c、sdLDL-C 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），ACI 組患者CBV、CBF、MOTS-c 低于無ACI 組，MTT、TTP、sdLDL-C 高于無ACI 組（見表1）。ACI 典型病例的腦部CT 及磁共振成像見圖1。

圖1 ACI典型病例的腦部CT及磁共振成像

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 血清MOTS-c、sdLDL-C 與SOMATOM Force雙源CT灌注參數的相關性

Pearson 相關分析顯示，MOTS-c 與CBV、CBF 呈正相關（r=0.435 和0.457，均P=0.000），與MTT、TTP 呈負相關（r=-0.523 和-0.422，均P=0.000）；sdLDL-C 與CBV、CBF 呈負相關（r=-0.427 和-0.443，均P=0.000），與MTT、TTP 呈正相關（r=0.486 和0.414，均P=0.000）。見表2。

表2 血清MOTS-c、sdLDL-C與SOMATOM Force雙源CT灌注參數的相關性

2.3 ACI危險因素的逐步多因素Logistic回歸分析

以ACI 為因變量（1 =是，0 =否），以CBV、CBF、MTT、TTP、MOTS-c、sdLDL-C 為自變量（均以實際值進行賦值），采用逐步多因素Logistic 回歸分析，α入=0.05，α出=0.10，結果：CBV [=0.352（95% CI：0.145，0.858）]、CBF [=0.397（95% CI：0.194，0.816）]、MOTS-c [=0.456（95% CI：0.255，0.815）]為ACI 的保護因素（P＜0.05）；MTT [=2.022（95% CI：1.392，3.075）]、TTP [=1.931（95% CI：1.085，3.436）]、sdLDL-C [=2.416（95% CI：1.085，5.513）]為ACI 的危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 ACI危險因素的逐步多因素Logistic回歸分析參數

2.4 MOTS-c、sdLDL-C、SOMATOM Force 雙源CT顱腦灌注對ACI的診斷價值

ROC 曲線顯示，MOTS-c、sdLDL-C、SOMATOM Force 雙源CT 顱腦灌注及聯合診斷的敏感性分別為71.8%、83.3%、79.5% 和85.9%，特異性分別為83.3%、83.3%、70.8%和87.5%，MOTS-c、sdLDL-C、SOMATOM Force 雙源CT 顱腦灌注曲線下面積分別為0.818（95% CI：0.705，0.932）、0.788（95% CI：0.670，0.907）、0.804（95% CI：0.712，0.896），均明顯小于聯合診斷的0.877（95%CI：0.779，0.973）。見表4和圖2。

表4 MOTS-c、sdLDL-C、SOMATOM Force雙源CT顱腦灌注及聯合診斷對ACI的診斷效能

圖2 MOTS-c、sdLDL-C、SOMATOM Force雙源CT顱腦灌注及聯合診斷ACI的ROC曲線

3 討論

ACI 主要臨床癥狀包括感覺運動障礙、惡心嘔吐，嚴重者昏迷不醒，統計數據顯示1年內死亡/殘疾率高達45%，甚至影響患者生活質量并危及生命，因此及早診療具有重要臨床意義[8]。目前，ACI 的診斷包括CT 掃描、磁共振成像等影像學手段及卒中量表評分，其中影像學檢查可有效排除出血性腦卒中，但磁共振不適用于體內有金屬支架的患者，而CT 檢查在梗死早期不能良好顯示缺血病灶，因此臨床應用存在局限性[9]。CTP 檢查禁忌證較少，檢查速度快，通過及時反映缺血腦組織的血流灌注狀態而準確顯示腦缺血情況，其中灌注參數（CBV、CBF、MTT 和TTP）可定量描述，識別可逆轉缺血半暗帶與不可逆性核心梗死區，以及評估狹窄或閉塞的供血動脈，對ACI 的早期診斷具有重要指導意義[10]。本研究的102例疑似ACI 患者中，78 例經腦部CT 及磁共振成像確診，其中ACI 組患者的CBV、CBF 低于無ACI 組，MTT、TTP 高于無ACI 組，表明ACI 患者的CBV、CBF及血流灌注速率偏低，與既往研究結果一致。ACI 患者腦部動脈血管粥樣硬化，腦部血流灌注不足，如腦微小動脈、深部穿通動脈病變導致局部腦組織缺血，在缺血發生30 min 后可在CTP 圖像上發現對應的灌注異常區，灌注參數異常，表明患者灌注缺損[11]。CT顱腦灌注對ACI 的診斷具有延后性，即需要臨床表現出較為明顯的腦部血流灌注不足，才能有效確診，另外CTP 對于基底節區、腦干較小的早期腦梗死病灶敏感性較低，該類可疑患者即使CT 灌注成像顯示為陰性，臨床上仍需提高警惕[11-12]。

血清標志物取材、檢測簡便快速，且普遍具有極高的敏感性，已成為臨床輔助診斷、評估ACI 的重要手段。腦部動脈血管粥樣硬化在ACI 的發生、發展中具有重要調控作用，引起的腦組織缺血缺氧可導致自由基損傷、炎癥反應、細胞凋亡，血清sdLDL-C、MOTS-c 分別在動脈粥樣硬化中發揮正性、負性調控作用，目前關于兩者與ACI 的關系尚未有明確報道。本研究結果顯示，ACI 組患者的血清MOTS-c 水平低于無ACI 組，sdLDL-C 高于無ACI 組，表明sdLDL-C、MOTS-c 與ACI 的發生密切關聯。MOTS-c 是線粒體分泌的保護血管內皮細胞的短肽，通過活化AMP 依賴的蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase, AMPK）調節內皮細胞能量供給、抑制凋亡、活化內皮一氧化氮合酶以及抑制炎癥反應，對維持血管內皮細胞穩態以及穩定動脈硬化粥樣斑塊具有重要作用[13-14]。sdLDL-C 是心血管疾病的獨立預測因素，可通過誘導血管內單核細胞產生巨噬細胞，繼而促進泡沫細胞的產生，加重動脈粥樣硬化進展，與腦梗死的發病及腦損傷病情嚴重程度有關[15]。同時，本研究通過Pearson 相關分析顯示血清sdLDLC、MOTS-c 與CT 顱腦灌注參數有相關性，進一步證實血清sdLDL-C、MOTS-c 可通過調控機體動脈粥樣硬化狀態而影響顱腦血流灌注，反映ACI 進展。另外，逐步多因素Logistic 回歸分析顯示CBV、CBF、MOTS-c 是ACI 的保護因素，而MTT、TTP、sdLDL-C 是ACI 的危險因素，表明sdLDL-C、MOTS-c 與CT 顱腦灌注參數可用于評估ACI 的發生風險。ROC 曲線顯示，MOTS-c、sdLDL-C、CT 顱腦灌注診斷ACI 的曲線下面積均接近0.818，低于聯合診斷的0.877，表明在CT 顱腦灌注診斷基礎上配合血清標志物（MOTS-c、sdLDL-C）檢測可提高ACI 的診斷效能。陳鵬軍等[11]通過分析低劑量雙源CT 顱腦灌注成像對超急性期腦梗死的診斷價值，發現部分腦梗死前期患者脫落的微小栓子部分堵塞供血動脈，進而導致繼發性動脈反射性痙攣，功能區腦組織缺血，CT 顱腦灌注成像顯示灌注異常，之后由于內源性、外源性的溶栓酶集聚而再通腦血管，腦組織恢復再灌注，故而1 周內MRI復查顯示未見明確腦梗死征象，這種短暫性腦缺血發作緩解期的不穩定性容易導致CT 顱腦灌注的誤診，從而影響診斷效能。血清MOTS-c、sdLDL-C 可直接反映動脈粥樣硬化斑塊的穩定性，如血清MOTS-c 水平的降低導致纖維細胞表達的膠原蛋白減少，纖維帽變薄，進而增加斑塊的不穩定性，使得斑塊易于破裂，增加血栓形成及血管堵塞風險[16]，因此配合CT 顱腦灌注成像可從動脈粥樣硬化斑塊狀態、顱腦血流狀態等多個方面評估ACI 的進展，從而利于臨床早期診斷。CT 灌注成像是發病6 h 內的圖像，而血清是次日清晨采集的，本身存在人為誤差，血清采集的延遲對指標水平的影響程度尚不明確，因此可進一步選擇次日清晨采血為發病6 h 以內的患者為研究對象，從而避免血清采集延遲的影響。

綜上所述，sdLDL-C、MOTS-c 在ACI 患者中異常表達，與CT 顱腦灌注參數存在相關性，聯合檢測ACI有較高診斷價值。