抗子宮內膜抗體、抗核抗體聯合子宮動脈血流阻力對復發性流產的臨床意義

林 楊 張 麗

福建省寧德市醫院婦科 352100

我國將復發性流產(RSA)定義為同一性伴侶連續發生3次及3次以上的自然流產，但連續發生2次流產應同樣予以臨床重視[1]。RSA病因復雜，通常與染色體、免疫、母體內分泌、母體生殖道、遺傳性血栓傾向等有關，是目前面臨的臨床醫學難題[2]。對于再次妊娠的RSA患者，在早期對其進行檢測，確認流產風險并進行妊娠結局干預是非常有必要的。有報道[3]指出，母體的抗體水平與RSA的發生密切相關，母體自身存在抗子宮內膜抗體(EmAb)、抗核抗體(ANA)等多種抗體群，是引發RSA的重要因素。RSA患者妊娠期間血液系統會發生生理性改變，妊娠6～8周時凝血因子會逐漸增加，形成血液高凝狀態，血流的高阻力狀態會導致胎盤灌注不足，胎兒血氧缺乏，最終死亡。子宮動脈血流情況直接影響著胎兒的生長發育，子宮動脈血流阻力參數(RI)與機體自身抗體陽性率呈相關趨勢。目前臨床上關于EmAb、ANA、RI的早期檢測對再次妊娠RSA患者妊娠結局的相關報道并不多見，基于此前提，本研究旨在分析EmAb、ANA、RI對RSA患者妊娠結局的預測意義和價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2020年1月—2021年6月期間收治的150例早孕婦女為觀察對象，依據既往自然流產史、本次妊娠結局，將RSA患者納入RSA組(其中再次流產的復發性流產患者納入流產組，未流產的復發性流產患者納入持續妊娠組)，既往無自然流產史的持續妊娠孕婦納入正常妊娠組，其中流產組27例，持續妊娠組63例，正常妊娠組60例。RSA組納入標準：(1)經診斷均符合RSA診斷標準[1]；(2)男女雙方均為正常染色體核型；(3)單胎妊娠，且超聲確定為宮內妊娠；(4)無生殖器官器質性病變、感染；(5)無內分泌疾病；(6)患者及家屬均自愿參與本次研究，且已簽署知情同意書。對照組納入標準：(1)既往無自然流產史；(2)有定期產檢結果，經超聲明確為宮內妊娠，12周NT檢查提示持續妊娠；(3)知情研究并簽署知情同意書。排除標準：(1)28周以后妊娠丟失；(2)前次妊娠為異位妊娠、生化妊娠、人工終止妊娠等；(3)自身免疫異常；(4)合并類風濕關節炎、硬皮病、干燥綜合征、血管炎、重疊綜合征等風濕疾??；(5)合并病毒性肝炎和自身免疫性肝炎；(6)合并惡性腫瘤；(7)夫婦雙方染色體核型異常。三組婦女除自然流產次數(F=3.734，P<0.05)外，年齡、身高、體質量指數、受孕方式均無統計學差異(P>0.05)。本研究經我院倫理委員會審批通過。

1.2 方法 采集孕婦肘靜脈血5ml，使用加入抗凝劑的血液采集管存儲，1 000×g離心20min，取上清。EmAb檢測方法：采用酶聯免疫吸附法，試劑盒購自歐蒙醫學診斷有限公司；ANA檢測方法：采用間接免疫熒光法及線性免疫印跡法，試劑盒購自歐蒙醫學診斷有限公司，試驗均按照試劑盒說明書嚴格操作，用間接免疫熒光法初步篩查ANA陽性即在顯微鏡下觀察特異熒光，有則表示抗核抗體陽性，反之陰性，再使用EUROLineCamera(歐蒙醫學診斷有限公司)自動配套標識，判讀出ANA陽性類型。子宮動脈血流阻力參數檢測方法：取側臥位，使用voluson E8(GE公司)對兩組產婦進行陰道超聲檢測，腔內探頭頻率為4～6MHz，觀察子宮、雙側卵巢、孕囊位置及大小，宮頸口側開2cm則識別雙側子宮動脈主干血流信號，調整彩色增益和血流速度至彩色信號無過溢或缺失，調節取樣容積不超過2mm，取樣角度不超過60°，測量兩組雙側產婦子宮動脈血流阻力指數(RI)，測量3次，取平均值。

2 結果

2.1 三組婦女EmAb、ANA、RI比較 流產組EmAb陽性表達率均高于正常妊娠組、持續妊娠組(P<0.05)，流產組ANA陽性表達率高于正常妊娠組(P<0.05)，流產組RI大于正常妊娠組、持續妊娠組(P<0.05)。見表1。

表1三組婦女EmAb、ANA、RI陽性表達情況[n(%)]

2.2 EmAb、ANA、RI單獨診斷及三者聯合診斷RSA患者再次流產的診斷價值 EmAb、ANA、RI單獨診斷中RI診斷價值最高，三者聯合診斷價值均高于單獨診斷(P<0.05)，以0.288為臨界值，其預測RSA患者再次流產的敏感度為77.78%，特異度為69.84%。見表2、圖1。

表2RSA患者再次流產的診斷價值分析

圖1EmAb、ANA、RI單獨診斷及三者聯合診斷RSA妊娠結局的ROC曲線

3 討論

RSA是一直以來的婦產科難題，隨著RSA患者流產次數的增加，RSA流產風險也會隨之上升，據相關報道[4]，再次妊娠的RSA患者再流產率高達超過70%，臨床對此廣泛關注。深入解析RSA發病機制發現免疫與其密切相關，尤其是RSA患者的自身免疫失調情況。正常情況下，胚胎需要在子宮內膜中進行著床及發育，子宮內膜的功能可直接反映了孕婦的妊娠情況，母體在病理狀態下，患者受到刺激機體會產生EmAb，EmAb是存在于孕婦子宮內膜中的特異性抗體，會與子宮內膜發生抗原抗體反應，影響胚胎著床及發育，朱曉芳等[5]表明EmAb與RSA具有顯著相關性。ANA也是孕婦自身抗體之一，其陽性表達率在自身免疫性疾病中具重要的臨床指導作用，馮煜等[6]對ANA與RSA的關系進行了一個系統分析，發現RSA與ANA陽性密切相關。既往大量研究報道均提及EmAb、ANA在RSA患者的臨床結局中起到了重要的指示作用，本研究對三組婦女進行EmAb、ANA檢測，發現流產組EmAb陽性表達率為44.44%，ANA陽性表達率為22.22%，均顯著高于正常妊娠組的8.33%、5.00%，流產組EmAb陽性表達率也高于持續妊娠組，提示了EmAb、ANA檢測結果為陽性的RSA患者不良妊娠結局的風險可能更高。周燕等[7]也報道RSA患者的EmAb、ANA陽性率顯著高于已生育健康女性。

為了給予胎兒足夠的生長營養，需要提高子宮血流灌注，正常妊娠的健康女性子宮動脈管腔會隨著孕期增長逐漸擴大，血液流速加快，從而滿足胚胎的血氧需求，但RSA患者子宮動脈血流異常，動脈管腔阻力過大，無法提供給胚胎足夠的血液和營養，導致胚胎生長發育受阻。50%以上RSA患者血液流變學會發生改變，出現血液高凝狀態，胎盤小血栓風險急劇增加，胎盤灌注不足，自然流產風險大大提升。臨床上常采用彩色多普勒超聲檢測RSA患者的子宮動脈血流動力學，以此觀察子宮動脈的血供情況，評估子宮內膜容受性，對臨床妊娠結局進行預測。本研究結果顯示流產組RI顯著大于正常妊娠組、持續妊娠組，印證了RSA患者存在血液高凝狀態，血流阻力增加，不良妊娠結局風險提高，與丁林麗等[8]研究相似。

本研究依次分析了EmAb、ANA、RI的單獨檢測和聯合檢測對RSA患者再次流產的預測價值，發現在單獨檢測中，RI預測價值最高，AUC為0.736，敏感度為62.96%，特異度為76.19%，但ANA特異度最高，三者聯合檢測的預測價值均高于任意單獨檢測，AUC為0.782，以0.288為臨界值，三者聯合檢測預測RSA患者再次流產的敏感度為77.78%，特異度為69.84%，較單獨檢測提高了敏感度。韋志萍等[9]采用兩個自身抗體群與血小板分布寬度聯合檢測，也關注到了免疫、血液阻力與RSA的關系，發現三者可作為RSA的敏感性預測指標。加強RSA患者EmAb、ANA、RI的早期檢測，可對其妊娠結局進行預測，根據臨床需求選擇診斷方式，利于臨床采取干預手段并規劃后續治療措施。

綜上所述，本研究發現RSA與免疫及血流高阻狀態密切相關，RSA再流產患者較正常妊娠、持續妊娠女性EmAb、ANA陽性表達率更高，RI更大，EmAb、ANA、RI對RSA患者再次流產有重要臨床指示意義，單獨檢測中，RI預測RSA患者再次流產的價值最高，但三者聯合檢測有更高的預測效能。