益生菌治療幽門螺桿菌陽性慢性淺表性胃炎及對胃腸激素的影響

張喜梅，張一峰，王軍潔

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)消化科，南京 210000

慢性淺表性胃炎(CGS)屬于特殊類型胃炎，主要表現(xiàn)為噯氣、上腹痛、腹脹等，發(fā)病因素復(fù)雜多樣，普遍認(rèn)為與吸煙、飲食、膽汁反流及幽門螺桿菌(Hp)感染有關(guān)[1]。治療Hp陽性CGS，目前主要依靠標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(質(zhì)子泵抑制劑+2種聯(lián)合抗生素)，但停藥后復(fù)發(fā)率較高[2]。同時，抗生素在殺滅Hp的同時也可損害胃內(nèi)正常微生態(tài)平衡，為Hp感染復(fù)發(fā)或致病菌二重感染創(chuàng)造了機會[3]。益生菌具有調(diào)節(jié)腸道菌群失衡的作用，可調(diào)節(jié)宿主微生態(tài)平衡，被證實用于CGS的治療可提高療效，但其對抗Hp感染的拮抗作用尚無定論且機制并未完全明確，具體何種益生菌對Hp具有拮抗作用亦無統(tǒng)一定論[4]。本研究對比分析了思連康(雙歧桿菌四聯(lián)活菌片)與金雙歧(雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片)2種常用益生菌對Hp陽性CGS患者的臨床療效、Hp根除情況的影響，并嘗試從胃腸激素、炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)等方面揭示菌株構(gòu)成不同的益生菌治療Hp陽性CGS的作用效果與可能機制，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在本院消化內(nèi)科就診的Hp陽性CGS患者作為研究對象。研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)通過，全程監(jiān)督臨床研究過程。納入符合標(biāo)準(zhǔn)的102例患者，患者就診后根據(jù)抽簽法隨機分組，奇數(shù)入A組(思連康)，偶數(shù)入B組(金雙歧)，每組51例。患者本人和(或)其家屬均自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國慢性胃炎共識意見》[5]，且經(jīng)電子胃鏡檢查確診；(2)合并Hp感染，即經(jīng)尿素呼氣試驗(13C/14C)結(jié)果呈陽性[6]；(3)年齡為18～70歲，性別不限；(4)既往未接受過Hp根除治療；(5)認(rèn)知功能與精神狀態(tài)正常，能夠配合用藥及臨床評估。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎等臟器原發(fā)病或功能障礙者；(2)合并自身免疫性疾病、造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者；(3)伴有消化性潰瘍、慢性萎縮性胃炎(CAG)及其他消化系統(tǒng)疾病者；(4)胃黏膜重度異常增生或腸上皮化生者；(5)既往腹部手術(shù)史者；(6)近4周內(nèi)使用各國H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、益生菌或中藥者；(7)重度焦慮、抑郁等精神疾病或正常接受抗精神病治療者；(8)對本研究用藥過敏、過敏性體質(zhì)或其他明確用藥禁忌證者。

1.3 終止標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究期間發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥或嚴(yán)重不良反應(yīng)，不宜繼續(xù)臨床試驗者；(2)研究期間妊娠者；(3)研究期間新發(fā)影響本研究療效判定的其他疾病者；(4)擅自增減用藥劑量、加用其他藥物等違背預(yù)設(shè)用藥方案或療程完成不足80%者。

1.4 治療方法

所有患者均接受常規(guī)治療，包括飲食調(diào)控、適當(dāng)運動及標(biāo)準(zhǔn)化四聯(lián)療法，四聯(lián)療法用藥：雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(麗貝樂，麗珠集團麗珠制藥廠，規(guī)格：10 mg)餐前口服，每次20 mg，每日2次；克拉霉素緩釋片(莫欣，海南普利制藥股份有限公司，規(guī)格：0.5 g)餐后口服，每次0.5 g，每日2次；阿莫西林分散片(再林，南京先聲東元制藥有限公司，規(guī)格：0.25 g)餐后口服，每次1.0 g，每日2次；膠體果膠鉍干混懸劑(華納福，湖南華納大藥廠股份有限公司，規(guī)格：150 mg)餐前1 h及臨睡前沖服，每次150 mg，每日4次。連續(xù)用藥10～14 d，繼續(xù)口服雷貝拉唑鈉腸溶膠囊，劑量同前，其余藥物停用。在上述治療基礎(chǔ)上，A組口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(思連康，杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g)，每次1.5 g，每日3次；B組口服雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(金雙歧，內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.5 g)，每次2.0 g，每日3次。總療程為8周，用藥期間及停藥后5 d內(nèi)禁煙酒及含酒精成分的飲食，禁辛辣刺激飲食。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1胃鏡分級 治療前及停藥后3 d進行電子胃鏡檢查并分為0～Ⅲ級，0級為組織正常，Ⅰ級為輕度黏膜糜爛，糜爛程度≥2個位置；Ⅱ級為糜爛融合且病變<75%；Ⅲ級為廣泛性組織發(fā)紅、糜爛，呈全周性融合，且融合范圍≥75%[6]。

1.5.2Hp檢查 治療前及停藥后4周進行13C/14C尿素呼吸試驗檢測，Hp呈陰性則判定為Hp根除。

1.5.3血液指標(biāo)檢查 就診當(dāng)天或次日用藥前及停藥后1～3 d內(nèi)，清晨空腹8 h以上采集外周靜脈血5.0 mL，以3 000 r·min-1離心分離血清，采用放射免疫法測定血清胃腸激素，包括胃動力素(MTL)、胃泌素(GAS)和生長抑素(SS)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清炎癥因子，包括Toll樣受體4(TLR4)、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)；采用放射免疫法檢測血清氧化應(yīng)激指標(biāo)，包括丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和一氧化氮(NO)。

1.5.4安全性評價 記錄2組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療前后各進行1次肝腎功能檢查、血常規(guī)、尿常規(guī)及大便常規(guī)檢查，評價用藥安全性。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)

臨床痊愈：Hp轉(zhuǎn)陰，胃鏡復(fù)查顯示活動性炎癥消失或胃黏膜恢復(fù)正常，胃鏡分級為0級；顯效：胃鏡復(fù)查顯示急性炎癥基本消失，胃鏡分級下降至少2級但尚未達到0級；有效：胃鏡復(fù)查顯示急性炎癥有所減輕，胃鏡分級下降1級但尚未達到0級；無效：臨床癥狀及體征無明顯變化，Hp仍為陽性，胃鏡分級無改善。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2組患者的性別構(gòu)成、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、合并癥、內(nèi)鏡分級等基線資料分布均衡，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組基線資料比較

2.2 2組臨床療效比較

2組臨床治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但B組痊愈顯效率較A組高(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 (n=51)

2.3 2組Hp陰轉(zhuǎn)率比較

A組45例患者Hp轉(zhuǎn)陰，陰轉(zhuǎn)率為88.24%；B組47例患者Hp轉(zhuǎn)陰，陰轉(zhuǎn)率為92.16%。B組高于A組，但2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.482，P=0.487)。

2.4 2組胃腸激素比較

治療前，2組的血清GAS、MTL和SS水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組GAS均下降，且B組低于A組(P<0.05)；2組MTL和SS水平均升高，且B組高于A組(P<0.05)。見表3。

表3 2組胃腸激素比較

2.5 2組炎癥因子比較

治療前，2組血清TLR4、NF-κB及IL-8水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組上述指標(biāo)水平均下降，且B組低于A組(P<0.05)。見表4。

表4 2組炎癥因子比較

2.6 2組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2組治療前血清MDA、SOD及NO水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，MDA均降低，且B組低于A組(P<0.05)；SOD及NO均升高，且B組高于A組(P<0.05)。見表5。

表5 2組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.7 2組不良反應(yīng)比較

B組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組不良反應(yīng)比較

3 討論

CSG的發(fā)病機制尚未完全明確，目前普遍認(rèn)為Hp感染是其關(guān)鍵病因[7]。四聯(lián)療法根除Hp治療是目前干預(yù)Hp陽性CSG的主要手段，但大劑量聯(lián)合應(yīng)用抗生素極易導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，加重患者的消化功能紊亂[8]。臨床研究表明，腸道菌群失調(diào)與Hp陽性CSG的發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)關(guān)系密切，故越來越多學(xué)者主張在抗Hp治療時加用益生菌輔助治療[9-10]。

思連康與金雙歧是目前臨床應(yīng)用最多的益生菌，均被證實對Hp具有一定的抑制作用，但因2種益生菌的單菌株構(gòu)成不同，其作用效果與機制也存在一定差異[11-12]。本研究結(jié)果顯示，A組與B組分別在標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用思連康與金雙歧后，組間Hp陰轉(zhuǎn)率及總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可能是由于標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法的Hp根除率已較高，加之樣本有限，兩者可能在提高Hp根除率方面的作用差異不大。在不良反應(yīng)方面，B組明顯優(yōu)于A組，尤其是消化系統(tǒng)反應(yīng)明顯減少。可能是由于金雙歧中的保加利亞乳桿菌以及嗜酸乳桿菌均對胃上皮細(xì)胞具有較強的黏附力，且前者的耐酸能力最強，故對胃腸功能的調(diào)節(jié)保護作用更強，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)更少[13-14]。用藥后，2組促胃腸運動激素MTL和SS水平均升高，抑制胃腸運動激素GAS水平均降低，但B組的變化幅度較A組更顯著，推測金雙歧聯(lián)合四聯(lián)方案對Hp陽性患者的胃腸激素調(diào)節(jié)作用可能優(yōu)于思連康，這可能也是B組胃腸道不良反應(yīng)更少的原因之一。

炎癥反應(yīng)是胃黏膜病變的始動因素及基礎(chǔ)，多種炎癥介質(zhì)釋放與胃炎表征密切相關(guān)[15-16]。研究表明，TLR4/NF-κB信號通路激活參與了CSG的發(fā)病過程，可刺激多種炎癥因子的釋放而擴大炎癥反應(yīng)[17-18]。前炎癥遞質(zhì)IL-8的基因啟動子區(qū)域上分布有NF-κB結(jié)合位點，故TLR4/NF-κB信號通路激活與IL-8分泌增加也有關(guān)[19]。本研究中，2組患者血清TLR4、NF-κB及IL-8水平均處于高表達狀態(tài)，治療后2組均有不同程度的降低，但B組明顯低于A組(P<0.05)。推測金雙歧可能抑制TLR4/NF-κB/IL-8通路而發(fā)揮抗炎作用。此外，治療后2組脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的終代謝產(chǎn)物MDA水平均降低，抗氧化酶SOD及NO水平均升高，而B組較A組表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢，而SOD為抗自由基因子，NO則參與維持胃黏膜的完整性并調(diào)節(jié)其功能，有助于保護黏膜損傷[20]。提示金雙歧或具有更好的抑制氧化應(yīng)激損傷作用，而氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)相互影響，氧化應(yīng)激損傷的減輕也有助于局部炎癥的控制，這可能也是B組痊愈顯效率相對更高的主要原因。

綜上所述，思連康與金雙歧2種益生菌聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp陽性CSG的近期療效相當(dāng)，但金雙歧可能具有更好的抗炎及抗氧化應(yīng)激作用，更有利于調(diào)節(jié)胃腸激素，減輕胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，但其遠(yuǎn)期效果及作用機制還有待進一步研究。