血漿纖維蛋白原在前列腺癌患者的相關(guān)性研究

馬旺，馬柳疆，劉燕，謝燚，趙亞偉*

（1.新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院（石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院），新疆 烏魯木齊 830002；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100010）

0 引言

前列腺惡性腫瘤(PCa)是男性生殖泌尿系統(tǒng)中最為多見的惡性腫瘤，按世界衛(wèi)生組織(WHO)2018年GLOBOCAN統(tǒng)計(jì)，在全球范圍內(nèi),其在男性所有惡性腫瘤發(fā)病率中位居第2位，僅次于肺癌[1]。血漿纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)ib）是一種凝血糖蛋白，主要由肝臟細(xì)胞產(chǎn)生，不僅在形成血栓的過程中起到關(guān)鍵作用，而且有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)Fib在癌癥患者體內(nèi)過表達(dá)，并同惡性腫瘤細(xì)胞的增長、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)[2]。此研究通過對兩組前列腺疾病患者及前列腺癌組內(nèi)患者中血漿Fib水平，探討并分析血漿蛋白原在不同時期前列腺癌患者中的相關(guān)性及輔助診斷的臨床意義。

1 一般資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究2017年5月至2021年5月我院46例前列腺癌病人的臨床數(shù)據(jù)，均有明確病理診斷，年齡 57～87 歲，平均（69±11）歲。對上述前列腺癌患者以2019年《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》中前列腺癌診斷治療指南章節(jié)中以PSA、Gleason評分及TNM腫瘤分期對46例前列腺癌患者進(jìn)行風(fēng)險分組，其中低危（PSA＜10ng/mL,或Gleason評分＜7/分級分組1級，T1-2a（同時滿足上述三個條件））前列腺癌18例，中危（PSA10-20ng/mL,或Gleason評分=7/分級分組2/3級，或T2b）前列腺癌患者15例，高危（PSA＞20ng/mL,或Gleason評 分＞7/分 級分組4/5級，或以上）前列腺癌患者13例。另一組選則同一時期入院良性前列腺增生患者48例，平均（65±13）歲。所有研究對象均無嚴(yán)重心肺腦疾病、肝腎疾病、感染疾病，無其他腫瘤疾病病史，無血液病，近期（1月內(nèi)）內(nèi)無口服抗凝、抗聚類藥物，無嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)，年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ，具有可比性。

1.2 方法

所有研究對象于入院后第二天空腹采肘靜脈血分別置入凝血試驗(yàn)專用真空管（含有枸櫞酸鈉抗凝）中，使用實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)方法測定血漿纖維蛋白原（Fib）濃度；采用德國拜耳全自動血凝分析儀檢測分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，首先計(jì)量資料實(shí)行正態(tài)分布分析，如符合正態(tài)分布，則可以用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間計(jì)量資料比較采用方差分析,組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 組間比較與各組間血漿Fib比較

良性前列腺增生組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。前列腺癌組中血漿 Fib 水平明顯高于良性前列腺增生組(P＜0.05)。前列腺癌組內(nèi)風(fēng)險分組后，高危前列腺癌組血漿Fib水平明顯高于中低危前列腺癌（P＜0.05)。中危前列腺癌組血漿Fib水平高于低危組前列腺癌。但低危前列腺癌患者血漿Fib 水平與良性前列腺增生組血漿Fib 水平比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見表1、2）

表1 前列腺癌組與良性前列腺增生組血漿Fib比較（±s）

表1 前列腺癌組與良性前列腺增生組血漿Fib比較（±s）

注：與前列腺癌組比較,P＜0.05。

?

前列腺癌高危、中危組血漿Fib、PSA水平、Gleason 評分＞7及腫瘤分期大于T2c患者明顯高于低危組。PSA大于20ng/m，或Gleason 評分＞7分或腫瘤分期 大于T2c的高危前列腺癌患者Fib水平與評分小于7分、PSA小于10ng/mL、腫瘤分期T1-2a患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,（見表2）。

表2 良性前列腺增生、前列腺癌患者風(fēng)險分組及血漿Fib比較

兩組間血漿Fib增高及前列腺癌組內(nèi)增高例數(shù)以大于4.00g/ L為標(biāo)準(zhǔn)：前列腺癌Fib增高比例（45.6%）明顯大于前列腺增生組Fib增高比例(14.5%)。前列腺風(fēng)險分組中高危前列腺癌Fib增高比例（76.9%）明顯高于中危前列腺癌Fib增高比例（53.3%），高于低危前列腺癌Fib增高比例（16.6%）。而低危前列腺癌組與前列腺增生組Fib增高比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表3）。

表3 前列腺癌患者風(fēng)險分組中血漿Fib異常例數(shù)（例）

3 討論

血漿Fib是一種主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生的凝血因子，在腫瘤進(jìn)展、創(chuàng)傷應(yīng)激、相關(guān)因素導(dǎo)致全身性炎癥、及創(chuàng)傷性手術(shù)等情況中增加顯著，有相關(guān)研究表明血漿中 Fib 水平與前列腺惡性腫瘤的TNM分期、Gleason 評分及危險分組息息相關(guān)[3-5]。其發(fā)病原因在于纖維蛋白及其降解產(chǎn)物、纖維蛋白原具有促進(jìn)炎癥活性作用，間接的影響了內(nèi)皮分泌血管性血友病因子，從而導(dǎo)致伴隨腫瘤疾病的血小板功能活化，并通過腫瘤細(xì)胞的粘附促進(jìn)血小板在形成血栓中起到關(guān)鍵作用。除此以外纖維蛋白原沉淀至細(xì)胞外基質(zhì)中成為支架且與生長因子互相結(jié)合，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞長期粘附、增殖與遷移，加快了血管生成出現(xiàn)細(xì)胞反應(yīng)，一系列反應(yīng)最終導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)變和腫瘤細(xì)胞無限制生長,并且Fib可以通過增強(qiáng)靶器官脈管系統(tǒng)中單個腫瘤細(xì)胞栓子的長期粘附來加快轉(zhuǎn)移[6-7]。

先前的很多研究表明，在形成腫瘤后，患者的凝血系統(tǒng)會出現(xiàn)變化[8]。本研究回顧性研究分析Fib水平在前列腺癌組與良性前列腺增生組的差異，前列腺癌組與良性前列腺增生組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時前列腺癌高危組中血漿 Fib水平明顯高于良性前列腺增生組，在組間比較中高危前列腺癌患者血漿Fib較中危、低危前列腺癌組明顯增高，中危前列腺癌組Fib水平高于低危前列腺癌組、良性前列腺增生組，而低危前列腺癌組與良性前列腺增生組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，上述結(jié)果說明前列腺癌患者風(fēng)險分級與血漿Fib水平增高呈正相關(guān)，提示血漿Fib水平對于良性前列腺增生與中危、高危前列腺癌的鑒別診斷有一定的臨床意義，同時對前列腺癌進(jìn)展情況的甄別有一定輔助診斷意義。

此研究中,前列腺癌組中PSA＞ 20 ng/mL，Gleason評分＞7分、或腫瘤分期大于T2C的高危患者Fib值水平較PSA＜20 ng/mL，Gleason評分≤7分、或腫瘤分期小于等于T2b的中、低危前列腺癌患者組明顯升高，而在前列腺癌組中PSA10-20 ng/mL或Gleason評分＝7分，或腫瘤分期T2b中危患者的Fib值水平較前列腺癌低危組PSA＜10 ng/mL、Gleason評分＜7分、或腫瘤分期T1-T2a有輕度增高。此前有文獻(xiàn)報道，血漿Fib在前列腺癌患者表達(dá)增加，并與癌癥的臨床分期、GLeason評分和轉(zhuǎn)移息息相關(guān)[9]。此外，既往多項(xiàng)研究顯示在包括前列腺癌在內(nèi)的很多實(shí)體腫瘤例如胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、婦科惡性腫瘤、腎盂輸尿管癌、腎癌中，高纖維蛋白原與惡性腫瘤的侵襲性、進(jìn)展情況密切關(guān)聯(lián)，同時是惡性腫瘤預(yù)后的獨(dú)立危險因素[10-15]。基于之前與此項(xiàng)研究成果說明血漿Fib水平與前列腺癌發(fā)展階段有著密切的聯(lián)系，因此血漿纖維蛋白原可作為前列腺癌預(yù)后評估及輔助診斷的一項(xiàng)重要生化指標(biāo)。本研究因樣本量較少存在一定不足，雖然對前列腺癌風(fēng)險分組患者數(shù)量進(jìn)行分析，但并未各時期前列腺癌如：HSPC（激素敏感型前列腺癌）、mHSPC（轉(zhuǎn)移性激素敏感型前列腺癌）、CRPC（去勢抵抗型前列腺癌）、mCRPC（轉(zhuǎn)移性去勢抵抗型前列腺癌）進(jìn)行進(jìn)一步比對分析，特別是在前列腺癌發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、高瘤負(fù)荷時期的分析，而這些限制可能導(dǎo)致了偏見。同時在相關(guān)前列腺癌患者治療后，其中因生化復(fù)發(fā)，PSA、睪酮控制不佳的前列腺癌患者血漿Fib水平變化的監(jiān)測也是一個注重點(diǎn)，因此，需要更大規(guī)模的驗(yàn)證研究以便更加細(xì)節(jié)性證明在前列腺癌不同時期，不同階段Fib的變化。

綜上所述，結(jié)合本研究以及上述相關(guān)文獻(xiàn)報道闡述了血漿Fib水平與前列腺癌有著密切的關(guān)聯(lián)，其次由于不同時期前列腺癌患者的血漿Fib水平不同，也進(jìn)一步說明血漿Fib水平的檢測對于前列腺癌的臨床進(jìn)展有著重要的臨床診斷意義。